重復經顱磁刺激治療嚴重抑郁障礙的研究進展＊

李 蓉，康永強，冉茂勝，劉玉虎，俞竣川，陳學坤，米彩云

（1.甘肅省蘭州市第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030；2 甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730030）

嚴重抑郁癥是抑郁障礙的一種典型狀況，診斷MDD 時，《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5 版》要求在兩周內出現(xiàn)五種或五種以上的癥狀，其中一種是情緒低落或快感喪失(失去興趣或愉悅)，MDD 的次要癥狀包括食欲和/或體重變化、睡眠困難(失眠或睡過頭)、精神運動亢奮或遲緩、疲勞或精力喪失、思考或集中能力減弱、感到沒用或過度內疚，以及有自殺念頭[1]。據(jù)2019 年世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計的最新數(shù)據(jù)顯示，全球有超過3.5 億抑郁癥患者，近十年來患者增速約18%。黃勤悅等[2]對中國精神障礙的患病率進行了調查分析，結果顯示，在中國MDD 的終身患病率為6.9%，12 個月患病率為3.6%，根據(jù)這個數(shù)據(jù)估算，中國有超過9500 萬的MDD 患者。目前尚無明確的病理理論能夠獨立解釋抑郁癥的發(fā)病機制，涉及遺傳學、神經影像學、神經炎癥、神經內分泌等多個方面，其治療方法主要集中在腦單胺假說和常規(guī)抗抑郁藥上，這些抑制劑可抑制單胺神經遞質的再攝取，從而提高突觸單胺濃度以與突觸后受體相互作用[3]。但是，許多傳統(tǒng)療法對經歷復發(fā)和嚴重功能障礙的重度MDD 患者無效。因此，確定可供選擇的治療方法一直是人們非常感興趣的領域。在過去的10 年中，rTMS 已經成為治療MDD 的一種有前途的、非侵入性和安全的藥物替代療法[4]。在重度抑郁癥患者中，經SSR 及臨床癥狀學驗證，TMS 的應答率在50%～55%之間，緩解率在30%～35%之間[5]。

1 rTMS 作用機制

TMS 是一種基于電磁感應原理的現(xiàn)代無創(chuàng)神經刺激技術，它由極高強度(幾千安培)的短暫電流在銅線線圈中通過，然后產生高達約2T 的磁場，持續(xù)約100ms。施加在頭皮上的刺激線圈發(fā)出的磁場脈沖能夠不受衰減地穿過頭蓋骨，并在進入大腦時產生電場，導致局部神經元去極化和動作電位的產生，安全無痛地激活大腦網(wǎng)絡[6]。與單脈沖TMS 相比，rTMS 可以在刺激期之后對神經活動和行為產生長期影響,誘導類似于長期電位的神經可塑性改變。這種喚起神經活動明顯而持久的變化的能力已經被用于神經精神疾病的治療應用[7]。

長期以來，前扣帶回皮質(ACC)和DLPFC 之間的相互作用一直被認為在抑郁癥和焦慮癥中起著關鍵作用，因此該網(wǎng)絡中的連接中斷可能導致神經精神疾病中情緒的失調[8]。MDD 中最突出的rTMS 靶區(qū)是背外側前額葉皮質(DLPFC)，它是額頂葉網(wǎng)絡的關鍵中樞，參與了許多過程的調節(jié)，如決策、工作記憶和注意力，研究證實該區(qū)域在臨床抑郁時活動不足[9]，通過(HF)-rTMS 刺激L-DLPFC 能夠恢復神經網(wǎng)絡之間的功能平衡，例如，增加DLPFC 和ACC 的腦血流量，調節(jié)ACC 和眶前皮質的多巴胺能活動，以及扣帶回、島葉和副海馬皮質的5-羥色胺能活動，這與抑郁癥狀的改善有關[10,11]。此外，rTMS 引起了與抑郁癥狀相關的幾個神經生物學過程的重新調整，例如，神經傳遞功能障礙，下丘腦-垂體-腎上腺軸[HPA]紊亂，以及神經營養(yǎng)因子濃度改變[12]。最后，rTMS 與細胞水平的突觸可塑性過程有關，例如增加腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)和谷氨酸能傳遞，導致突觸強度增加，軸突和樹突生長，從而在治療后改善抑郁癥狀[13]。

2 rTMS 在TRD 患者中的應用

2.1 刺激參數(shù)

rTMS 的作用取決于刺激波形、頻率、強度和持續(xù)時間等參數(shù)。由于能量需求較低，在刺激中經常使用雙相波形[14]。頻率是rTMS 方案中影響臨床結果的重要參數(shù)之一。高頻(HF)rTMS 通常包括頻率C5 Hz，由連續(xù)的單脈沖序列組成；低頻(LF)rTMS 包括頻率B1 Hz，通常由持續(xù)510s 的刺激突發(fā)組成，并由20-50s 的停頓分隔。有證據(jù)表明，LF rTMS 是“抑制的”，而HF rTMS 是“興奮的”[15]。一些發(fā)現(xiàn)表明，對LF rTMS 反應的變異性可能與目標肌肉的運動皮質興奮性水平有關,相反，HF rTMS(5-25 Hz)被認為可以增加大腦皮層的興奮性[16]。在大多數(shù)治療試驗中，一次rTMS 治療的總持續(xù)時間約為20 分鐘。功能或臨床效應超過幾分鐘或幾個小時的刺激期，這可能是由于LF rTMS 的突觸傳遞的長期抑制和HF rTMS 的長期增強?；谝钟舭Y前額葉不對稱的概念，rTMS 按刺激部位分為雙側rTMS(B-rTMS)、左側前額rTMS(L-rTMS)和右側前額rTMS(R-rTMS)。大多數(shù)MDD 患者rTMS 的研究集中在對DLPEC 的HF 刺激，rTMS 應用于左側DLPEC（L-DLPEC）已被證明具有積極的抗抑郁作用[17,18]。

2.2 對抑郁癥認知障礙的影響

MDD 常伴有認知控制功能障礙，持續(xù)的認知控制功能障礙限制了認知靈活性、沖動控制和情緒調節(jié)[19]，導致MDD 患者長期無法康復。初步證據(jù)表明，rTMS 可以改善MDD 的認知功能，包括言語記憶、注意力和執(zhí)行功能[20]。al觭ini 等[21]通過研究25 Hz rTMS 對未接受其他藥物治療的難治性抑郁癥患者神經心理的影響，在rTMS 治療前和治療后3d 分別以簡明精神病評定量表(BPRS)、Stroop 任務、連線測驗(TMT)和威斯康星卡片分類測驗(WCST)對患者進行評估。結果表明rTMS 可作為改善認知功能，尤其是執(zhí)行功能的一種有益的治療選擇。患者接受rTMS 治療后抑郁癥狀也有所改善，因此，認知能力的改善可以一定程度上緩解抑郁狀況。Corlier 等[22]對77 例MDD 患者L-DLPFC 進行30 次10 Hz rTMS 治療。治療前后采用抑郁癥狀自評量表(IDSSR)評估療效，采用Stroop 詞-色干擾任務評估治療前后的認知控制功能。結果顯示患者在不一致條件下的操作準確性顯著提高，年齡較大的受試者效果更為明顯，反應時間的改善與臨床改善呈正相關。

2.3 對抑郁癥睡眠障礙的影響

失眠、非恢復性睡眠和過度睡眠是MDD 的常見癥狀，據(jù)調查，83%的抑郁癥患者均伴有某種形式的睡眠障礙[23]。此外，失眠或過度睡眠可能是抑郁復發(fā)的早期標志，睡眠不足也可能是青少年和成年人自殺意念增加的危險因素[24]。Sonmez 等[25]在17 名患有MDD 的青少年L-DLPFC 完成了30 次10 Hz rTMS的治療，發(fā)現(xiàn)rTMS 可以減少患有重度抑郁癥的青少年的過度睡眠，但不能改善失眠。Antczak 等[26]對13名抑郁癥患者的DLPFC 進行了每天20 次10 Hz 的rTMS 治療，結果測量包括臨床總體印象(CGI)、21 項漢密爾頓抑郁量表(HDRS)、雅典失眠量表(AIS)以及睡眠日記和活動記錄，rTMS 治療后CGI 和HDRS 總分明顯降低，此外，HDRS 中與失眠相關的項目也有所改善，AIS 呈下降趨勢。睡眠日記和活動記錄沒有明顯變化。說明rTMS 對抑郁癥患者情緒的有改善作用，對患者的睡眠質量影響不大。綜上，在未來研究中應該包括更大的樣本量，與假對照的隨機化，以及客觀的、定量的睡眠結構測量，以評估rTMS 對抑郁患者的睡眠影響。未來的研究還應該檢查不同rTMS劑量參數(shù)的影響，以及隨后對睡眠的臨床和神經生理影響。

3 有效性與安全性評價

根據(jù)最近的一項臨床TMS 協(xié)會共識綜述，每日將HF rTMS 標準方案應用于L-DLPFC 被認為對治療MDD 患者急性期具有循證的有效性和安全性[27]。然而，由于LF rTMS 更耐受且更安全，研究人員一直試圖證明其治療MDD 的有效性，并將其與HF rTMS進行比較。在一項三臂多中心隨機對照試驗(RCT)中，在MDD 患者中，比較了活性LF rTMS 與安慰劑、偽LF rTMS 加安慰劑、真rTMS 加安慰劑的療效，主動刺激為360 脈沖/次，頻率為1 Hz，120%靜息MT，持續(xù)至少2～6 周(直至緩解)。結果顯示三組均具有相似的抗抑郁作用[28]。這些結果有力地支持了LF rTMS作為一種單一療法治療MDD 的應用，并可能在未來的薈萃分析中擴大LF rTMS 治療抑郁癥的效應范圍。

研究發(fā)現(xiàn)，rTMS 似乎特別適用于有藥物治療禁忌癥的患者，例如孕婦和哺乳期婦女，或多藥或合并軀體疾病的患者。Ganho－ávila 等[29]對43 名女性調查結果顯示，rTMS 在減輕懷孕期間的抑郁癥狀方面是有效的。重要的是，除了可能與早產和母親輕度頭痛有關外，沒有發(fā)現(xiàn)不良妊娠或胎兒結局。對于MDD 和帕金森病患者，最近的薈萃分析顯示rTMS有明顯的抗抑郁效果[30]，表明藥物合并癥對rTMS 的抗抑郁效果沒有負面影響。

據(jù)文獻報道[31]，rTMS 耐受性好，安全性好。4 周時，因任何原因退出活性TMS 的比例為7.7%，特別是因為副作用而停止使用的比例為4.5%。這比市場上銷售的抗抑郁藥的臨床試驗通常報告的停藥率要低。rTMS 治療最嚴重的副作用是癲癇，但是TMS 的癲癇發(fā)生率相對較低，而且不像目前的抗抑郁藥物那樣明顯[32]。大多數(shù)rTMS 誘導的癲癇發(fā)作都是自限性的，遵循國際臨床神經生理學聯(lián)合會的建議可以將風險降到最低。另外，患者最常見的不良反應是頭皮疼痛，但這種不適是短暫的，在第一周治療后逐漸增加rTMS 的強度可能會預防這種不適[33]。

4 小結

盡管在過去30 年里，抗抑郁治療的選擇增加，新的抗抑郁化合物的開發(fā)也在增加，但MDD 的治療仍是目前臨床實踐中的一個重要難題。rTMS 作為一種安全的干預措施，已顯示出治療精神障礙的良好效果。在過去的20～30 年里，TMS 治療抑郁癥的研究已經從專注于安全性、耐受性和初步療效的小型試驗轉向更大規(guī)模的多中心試驗和治療參數(shù)的改進。然而，在如何為特定的臨床適應癥找到最佳的rTMS 方式，以及rTMS 對有治療耐藥癥狀的患者的確切療效等問題上仍然存在爭議，在未來研究中需要更多的大樣本隨機對照試驗來闡明特定rTMS治療TRD 的短期和長期效果。