乳酸桿菌在宮頸癌發(fā)病中的作用研究進展＊

何俊霞，拜思瓊，肖文媛，王晨曦，袁 媛，李佳琪，郭 淼，趙 晉

（西北民族大學醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000）

乳酸桿菌是一種對人體微生態(tài)平衡有重要作用的益生菌[1]，健康人的宮頸和陰道生態(tài)系統(tǒng)以乳酸桿菌為主，乳酸桿菌一直被公認為陰道正常菌群中最重要的成員,在預防女性生殖道感染中起著不可或缺的作用，其改變與宮頸病變的發(fā)展有著密切聯(lián)系[2]。正常陰道內缺乏乳酸桿菌會增加致病菌和病原體的侵襲，更容易發(fā)生病毒性性傳播疾病的感染。相比于健康人，陰道菌群失調患者更易發(fā)生宮頸上皮內瘤變[3]。陰道內乳酸桿菌減少，厭氧菌大量增殖引起的細菌性陰道病已經被證明是宮頸癌的潛在高危因素[4-5]。目前甲硝唑常用于細菌性陰道病的治療，但是容易引發(fā)二重感染。有研究表明[6-7]，陰道或口服乳酸桿菌可以幫助細菌性陰道病的治療，延長復發(fā)和發(fā)病的時間。此外，有研究者提出[8-9]，將乳酸桿菌作為人體疫苗接種于子宮頸局部粘膜，可以有效降低宮頸癌的發(fā)生。但是乳酸桿菌抑制宮頸癌的作用機制尚不明確，因此本文就對現(xiàn)有的乳酸桿菌在抑制宮頸癌發(fā)病中的作用機制作一綜述。

1 乳酸桿菌抑制宮頸癌的作用機制

1.1 抑制病原菌定植

張晗等人提到，乳酸桿菌可以結合陰道黏膜上皮細胞，形成占位保護作用，同時分泌大量的多聚糖，形成生物被膜，阻止病原體粘附和侵襲，且陰道酸性環(huán)境有利于維持細菌素和過氧化氫的活性[10-11]。陰道乳酸桿菌有不同的種屬，每一種屬其抑制陰道病原菌定值的機制并不相同。現(xiàn)研究表明大多數(shù)乳酸桿菌通過分泌乳酸、過氧化氫和細菌素等直接殺滅病原體[12]。

首先，乳酸是乳酸桿菌產生的維持陰道酸性環(huán)境的抗菌化合物[13]。乳酸形成的陰道低pH 環(huán)境可以直接抑制與細菌性陰道病有關的細菌并且可以直接滅活多種生殖道病原體，包括泌尿衣原體和沙眼衣原體等[14-15]。已有研究表明由于乳酸桿菌缺乏導致pH 升高引起的細菌性陰道病是宮頸癌的潛在高危因素[6]。缺乏乳酸桿菌會使陰道無法形成酸性環(huán)境，同時陰道內其他益生菌的數(shù)量和種類急劇減少，致病菌會急劇生長繁殖，機體HPV 感染的風險增加[17]。研究表明，陰道pH 高于5 會使HPV 感染的風險增加10%～20%[18]。

其次，乳酸桿菌產生的過氧化氫通過刺激蛋白抑制劑與高危人乳頭瘤病毒結合來抑制其生長[19]。但是學者們認為過氧化氫對陰道的保護作用不是最主要的，Tachedjian[20]等人表示由于陰道內是缺氧的，在缺氧的條件下陰道只產生少量甚至不產生過氧化氫，而乳酸形成的酸性環(huán)境會使得致病菌的活力下降數(shù)百倍，所以他們認為乳酸才是乳酸桿菌產生的主要抗菌素。此外，細菌素是乳酸桿菌產生的對泌尿生殖道相關病原體有抗菌活性的蛋白質。很多研究已經報道幾種細菌素對無關的微生物和病原菌有廣泛的抑制作用[17]。

總之，陰道乳酸桿菌依靠自身的占位保護作用阻止病原體的侵襲，同時其代謝產物也在維持陰道健康方面發(fā)揮著重要的作用。

1.2 抗增殖與誘導凋亡

永生性是腫瘤細胞的一大生物特性，也是腫瘤細胞無限增殖的根本原因[21]。已有很多研究表明乳酸桿菌可以通過多種途徑抗宮頸癌胞增殖和誘導宮頸癌細胞凋亡。首先乳酸桿菌可以調節(jié)多種與宮頸癌細胞增殖和凋亡相關的信號通路。Cyclin 是人體的一種正常調節(jié)基因，在調節(jié)細胞增殖和凋亡方面發(fā)揮著重要作用。研究者表示乳酸桿菌抗宮頸癌細胞增殖是通過促進BMP 通路中癌基因NLK 的表達，降低Cyclin D1 的表達，從而使宮頸癌細胞的增殖明顯降低[22-23]。研究者表示乳酸桿菌通過增加Notch 通路中的CSL 的表達，從而抑制宮頸癌細胞的增殖[22]。其次，乳酸桿菌可以調節(jié)與宮頸癌相關的基因的表達。研究表明乳酸桿菌可以下調HPV 18E6 基因的表達[24]。王品等人將乳酸桿菌的上清液作用于宮頸癌細胞后發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌能下調抑制宮頸癌細胞凋亡的自噬基因ATG14 和BECN1 的表達[25]。此外，wang 等人表明乳酸桿菌通過下調周期蛋白依賴性激酶的表達阻滯細胞周期，同時上調具有抑癌作用的p21 基因的表達，從而抑制宮頸癌細胞的生長[26]。除此之外,乳酸桿菌能上調宮頸癌細胞中鈣粘蛋白的表達，從而抑制宮頸癌細胞的遷移，對宮頸癌的預后起著關鍵作用[27]。

1.3 免疫調節(jié)

乳酸桿菌作為臨床新型生物應答調節(jié)劑,可刺激機體免疫細胞產生多種細胞因子并且與免疫細胞上表達的模式識別受體結合而發(fā)揮免疫調節(jié)作用[9，28]。一方面炎癥已經被證明是癌癥的先兆,體外研究表明[20]，某些乳酸桿菌能抑制Toll 樣受體激動劑對宮頸上皮細胞的促炎作用，但乳酸桿菌的這種抗炎作用是在陰道低pH 的情況下發(fā)揮的。另外，產過氧化氫的乳酸桿菌通過降低白細胞介素-β（經典的促炎作用）的表達對陰道進行免疫調節(jié)[14]。此外，乳酸桿菌還可以通過降低腫瘤壞死因子-α 的產生，增加白細胞介素-10 的產生，對HeLa 細胞具有抗炎作用[29]。另一方面，自我吞噬在癌癥中具有抑制腫瘤和促進生存的雙重作用。研究表明，乳酸桿菌導致HeLa 細胞死亡的主要原因不是乳酸菌對陰道的酸化，而是通過下調自我吞噬基因的表達發(fā)揮作用[24]。乳酸桿菌的細胞壁可以刺激巨噬細胞和其他免疫細胞產生一氧化氮，而一氧化氮能使核酸亞硝基化,引起DNA 斷裂,從而促進腫瘤細胞凋亡。研究表明，Th1 細胞通過分泌腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ 以及介導細胞毒性的T 淋巴細胞的活化進行腫瘤免疫應答[9]，而乳酸桿菌能調節(jié)Th1/Th2 的平衡。

2 小結及展望

乳酸桿菌作為維持陰道微生態(tài)環(huán)境平衡的優(yōu)勢桿菌,不僅對宮頸癌的發(fā)生有抑制作用，現(xiàn)有很多研究報道對其他腫瘤如乳腺癌，結腸癌等都有抑制作用。根據(jù)現(xiàn)有文獻的報道，乳酸桿菌主要通過抑制病原菌的定植、抗增殖和誘導凋亡以及免疫調節(jié)等方式達到對宮頸癌的抑制作用。陰道乳酸桿菌的減少會增加宮頸癌的發(fā)生。手術、放療和化療是宮頸癌的傳統(tǒng)治療方法，但是這些方法有一定的危險性[30]。目前很多研究者表示毒性小、副作用少的益生菌乳酸桿菌可以用于預防和治療宮頸癌，但是臨床又很少成功的案例報道。不同乳酸桿菌對宮頸癌細胞的作用是不同的，有些具有很強的細胞毒性，有些具有很強的免疫刺激作用，因此如果根據(jù)乳酸桿菌的不同特性結合其他臨床治療藥物，對于宮頸癌的預防和治療有望發(fā)揮更好的作用。