彌漫大B 細胞淋巴瘤的治療進展＊

牛 彤，李 高，楊文娟，白 海

（1.甘肅中醫藥大學，甘肅蘭州 730000；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院全軍血液病中心，甘肅 蘭州 730050）

DLBCL 是NHL 最常見的組織學類型，在國外約占NHL 的31%，國內約占45.8%[1]。DLBCL 發病年齡范圍較廣泛，中位發病年齡為70 歲，男性發病率高于女性，兒童中較少見。根據腫瘤細胞來源、組織學形態、免疫表型、遺傳學特征等不同可分為多種亞型，且不同亞型預后也不一樣。DLBCL 呈彌漫性生長，惡性程度高，預后與多種因素密切相關。近年來，DLBCL 的治療取得了很多進展，本文就其治療進展進行綜述。

1 傳統化療

目前化學治療仍然是DLBCL 的最主要治療手段。CHOP 聯合方案（環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松）自20 世紀70 年代開始用于治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤，并作為DLBCL 的標準化療方案取得了較好的療效，該方案安全性較高且費用較低，使得DLBCL 變為潛在可治愈疾病。但國內外的各項臨床研究表明，該方案的治愈率為30%～35%，5年生存率僅為30%～40%，部分患者最終出現復發或耐藥[2]。利妥昔單克隆抗體（rituximab，R）是第一個被證實對NHL 安全有效的單克隆抗體，它與B淋巴細胞上的CD20 抗原特異性結合，通過多種作用機制清除體內的B 淋巴細胞。2009 年美國NCCN（National Comprehensive Cancer Netword）將RCHOP 聯合或不聯合放療作為初治DLBCL 患者的一線治療方案，75%～80%的患者可達到完全緩解（CR）。德國成人淋巴瘤研究組（GELA）的一項研究比較了8 個周期的R-CHOP21 及CHOP-21 在老年患者（年齡＞60 歲）的療效，結果顯示R-CHOP21 的CR 為76%，而CHOP-21 為63%（P=0.0005），2 年生存率分別為70%vs57%（P=0.007），R-CHOP21 的療效明顯優于CHOP-21。

為了提高療效，GELA 的LNH03-6B 試驗還對比了R-CHOP21 和R-CHOP14 方案，將602 名初治DLBCL 患者（年齡為60～80 歲，aa-IPI 評分為1～3 分）分為兩組治療8 個周期，中位隨訪期為56 個月，結果 表 明CR 率、2 年EFS、PFS 和OS（RCHOP14 為69%，R-CHOP21 為72%，P=0.7486）沒有顯著差異[3]。Alliance/CALGB50303 研究比較了劑量調整的EPOCH-R 和R-CHOP 方案，納入524 例DLBCL 患者，隨機分為兩組，分別接受6 周期的RCHOP 和DA-EPOCH-R 方案治療。研究表明，劑量調整后的DA-EPOCH-R 方案毒性更大，并沒有顯著改善PFS 和OS[4]。因此，R-CHOP21 仍是DLBCL的首選方案，但是仍有約30%的患者化療后出現耐藥或復發，針對復發及難治病例目前沒有統一的治療方案。Obinutuzumab（Gazyva）是新一代抗CD-20單抗，GOYA 的Ⅲ期隨機臨床研究數據顯示，GCHOP 對比R-CHOP 無顯著更優的PFS，3 年PFS率分別為70%和67%[5]。近年來專家們基于RCHOP 方案也做了各種改變，在標準方案的基礎上聯合新型靶向藥物（如伊布替尼、來那度胺、硼替佐米、Venetoclax 等）是近年來的研究熱點，其相應的療效需臨床研究進一步證明。

2 造血干細胞移植

造血干細胞移植分為自體造血干細胞移植（Auto-HSCT）和異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）。對于復發/難治的DLBCL，挽救性化療后行高劑量化療（high-dose therapy,HDT）聯合自體造血干細胞移植是經常采用的標準二線治療，良好的預處理方案能夠使移植有更高的成功率。國外一項研究將化療敏感的復發DLBCL 患者采用DHAP（地塞米松、阿糖胞苷和順鉑）方案，達到CR/PR 后隨機分為兩組，一組行HDT/ASCT 治療，另一組則繼續DHAP 方案鞏固治療，結果表明HDT/ASCT 組療效明顯優于單純使用DAHP 組，5 年無事件生存率（EFS）分別為46%和12%，5 年OS 分別為53%和32%[6]。另一項研究表明，使用利妥昔單抗聯合HDT/ASCT 治療復發難治性DLBCL，患者2 年的DFS 為67%，OS 為80%[7]。Mounier 等對470 例DLBCL 患者進行研究，在挽救化療獲得CR 后繼續行ASCT，患者的無瘤生存期為51 個月，持續時間長于首次獲得CR 的時間（11 個月）。對于年輕高危的DLBCL患者(尤其是年齡＜60 歲且IPI 評分在2～4 分)，HDT聯合Auto-HSCT 是一線鞏固治療方案。SWOG 對年齡在15～65 歲的DLBCL 患者（aa-IPI 評分2～3 分）進行III 期隨機試驗，比較5 個周期CHOP±R 方案和1 個周期的CHOP±R 聯合ASCT 的療效，ASCT組的2 年PFS 明顯優于單用CHOP±R 組（69%vs55%，P=0.005），但兩年OS 沒有顯著差異（74%vs71%，P=0.3），ASCT 僅針對aa-IPI 高風險的患者治療有益處[8]。Kaneko 等研究了47 例中高危或高危的DLBCL 患者，分為兩組，37 例在化療首次達CR后行auto-HSCT，10 例未行auto-HSCT，結果表明，auto-HSCT 組的5 年無事件生存率為75.8%，而非auto-HSCT 組僅為45%，有顯著性差異[9]。

對于auto-HSCT 挽救治療失敗或二線治療后復發的患者，如果有合適條件和供體，我們可以考慮行異基因造血干細胞移植。與auto-HSCT 不同，allo-HSCT 能產生同種異體移植物抗淋巴瘤效應（GvL），降低了移植后疾病復發的可能性，同時降低非復發死亡率。但是由于allo-HSCT 存在較高的移植相關死亡率，對于DLBCL 患者，我們選擇降低預處理強度（RIC）和非清髓預處理。另外有研究表明，對于老年患者或合并嚴重并發癥患者，也可以考慮行降低預處理強度異基因造血干細胞移植（RIC allo-HSC）治療[10]。在EBMT 登記中，101 例auto-HSCT后復發的DLBCL 患者，其中部分接受RIC 預處理后行allo-HSCT，結果表明，3 年PFS 和OS 率分別為41%和53%，非復發死亡率為28.2%，allo-HSCT延長了患者的生存期。然而，由于allo-HSCT 會出現較多的不良反應，因此，我們在移植前應該對患者的一般狀況、HLA 配型等全方面評估，是否可行allo-HSCT。盡管DLBCL 的前期治療取得了進展，但是由于搶救治療無效，一半的患者將沒有資格進行移植，另一半患者在移植后會復發。所以我們需要新的藥物來提高生存率，改善預后。

3 免疫治療

3.1 免疫調節劑

來那度胺（Lenalidomide）是一種免疫調節藥物，其作用機制復雜，具有多種不同的抗腫瘤活性。來那度胺與利妥昔單抗聯合有協同作用，能增強NK細胞介導的ADCC 作用，并使腫瘤細胞對利妥昔單抗更敏感。一項對接受單劑來那度胺治療的復發/難治性DLBCL 患者的回顧性研究顯示，17 例ABCDLBCL 患者的ORR 明顯優于23 例GCB-DLBCL患者(52.9%vs8.7%，P=0.006)[11]。Mayo 研究納入了64例初發CD20+的Ⅱ至Ⅳ期DLBCL 患者（年齡≥18歲），根據細胞來源分為ABC 型和GCB 型，隨機分組并分別給予6 周期的R2-CHOP 和R-CHOP 治療。結果顯示，ABC 型患者兩組的2 年PFS 分別為60%和28%，2 年OS 為83%和46%。GCB 型患者兩組的2 年PFS 分別為59%和64%，2 年OS 分別為75%和74%。R2-CHOP 組ABC-DLBCL 患者的預后得到顯著改善，GCB-DLBCL 的預后兩組無顯著差異。說明來那度胺聯合R-CHOP 可提高ABC 型DLBCL 的生存率[12]。REMARC 研究是來那度胺維持治療DLBCL 的關鍵，針對6～8 周期R-CHOP 誘導后實現CR/PR 的老年DLBCL 患者，結果顯示來那度胺維持治療可提高患者的PFS，OS 無顯著差異[13]。細胞來源（GCB/ABC 分型）對PFS 的獲益沒有影響，說明來那度胺的維持治療可能并不通過直接殺傷腫瘤細胞起效，而是依賴于免疫調節作用。NCCN 指南（2019）將單用來那度胺或聯合其他藥物作為復發/難治性DLBCL 的二線及治療。

3.2 PD-1/PD-L1 抑制劑

程序性細胞死亡受體-1（PD-1）是T 細胞表達的一種抑制性受體，與腫瘤細胞或其他靶細胞上的相應配體（PD-L1/L2）結合，通過各種途徑激活JAK/STAT 通路上調PD-L1 的表達，抑制T 細胞增殖和活化，促進T 細胞凋亡，使腫瘤細胞發生免疫逃逸。在腫瘤微環境中，PD-1 作為一個免疫檢查點在T細胞衰竭導致腫瘤逃避的機制中起著關鍵作用[14]。PD-1/PD-L1 抑制劑已用于許多實體瘤的治療。Pidilizumab 被認為是首個針對PD-1 的人源化IgG1 阻斷單抗[15]。一項Ⅰ期研究顯示，17 例各種類型的血液系統腫瘤患者接受Pidilizumab 單藥治療，除1 例濾泡性淋巴瘤患者（FL）獲得CR，其余患者的ORR 為33%。一項Ⅱ期試驗研究了行Auto-HSCT 后的DLBCL 患者，移植后接受1～3 個月的Pidilizumab 鞏固治療3 周期（劑量為1.5mg/kg）。其中在Auto-HSCT 后達到SD 患者的ORR 為51%[16]。

Nivolumab 是一種完全人源化的IgG-4 阻斷單抗。在一項Ⅰ期混合隊列實驗中，81 例復發/難治的血液系統惡性腫瘤患者（54 例NHL 患者，11 例DLBCL 患者，27 例MM 患者）接受Nivolumab 單藥治療，劑量每兩周1mg/kg。其他B 細胞型NHL 的ORR 為28%，而DLBCL 患者的ORR 為36%，4 例患者中2 例獲得完全緩解[17]。與其他B 細胞NHL 相比，Nivolumab 在復發/難治性DLBCL 中耐受性更好、更有效。最近，一項單臂、開放的二期臨床實驗對121 例復發/難治性DLBCL 患者進行研究，結果表明對于Auto-HSCT 失敗后的患者，Nivolumab 治療的ORR 很低[18]。這些研究均表明，PD-1 抑制劑對復發/難治的DLBCL 有一定作用。另外，針對PD-1 的人IgG1 單抗Durvalumab、Atezolizumab 和Avelumab治療DLBCL 的各種Ⅰ/Ⅱ期研究正在進行。

3.3 CAR-T 細胞治療

嵌合抗原受體T 細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy，CAR-T）是先將患者自身的T 細胞分離出來，經過嵌合抗原修飾，在體外大量擴增后重新輸注回患者體內，以激活患者的免疫系統來殺滅腫瘤細胞。CTL019 是以CD19 為靶點的一種CAR-T 細胞，在急性淋巴細胞白血病（ALL）中有很好的療效。國外一項研究發現使用CTL019 治療復發/難治性CD19+的淋巴瘤，DLBCL 患者的客觀緩解率為54%，中位隨訪11.7 個月的PFS 為43%[19]。賓夕法尼亞大學醫學中心也進行了IIa 期臨床試 驗，12 名DLBCL 接 受CTL019治療，3個月后評估療效時ORR 為50%，中位隨訪6 個月的PFS為37%[20]。Schuster 的另一項針對CTL019 治療復發/難治性DLBCL 的研究表明，CAR-T 療法能夠降低彌漫大B 細胞淋巴瘤患者的復發，延長生存期[21]。Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)是已經獲得FDA 批準的Anti-CD19 CAR-T 細胞療法，用于治療既往接受二線或其他治療的復發/難治大B 細胞淋巴瘤成人患者，42%的DLBCL 患者使用CAR-T 治療15 個月后仍處于緩解狀態。ZUMA-1 研究是針對Axi-cel的多中心、單臂、臨床Ⅰ/Ⅱ期研究，共納入111 名難治性患者，包括DLBCL、PMBCL 和tFL。結果表明Axi-cel 治療具有較高的緩解率，ORR 達82%，CR達54%。中位隨訪15.4 個月，42%的受試者仍然有效，40%的患者仍然可達CR，18 個月的OS 為52%。在隨后的臨床實踐中也得出相似的結果，使用Axicel 的患者90d 的ORR 達81%，CR 為57%，中位PFS 為6.18 個月[22]。CAR-T 治療為難治性DLBCL患者提供了挽救的機會。然而，這種療法也會有一些毒副反應，比如包括細胞因子釋放綜合征（Cytokine release syndrome，CRS）、NT 和靶外腫瘤識別。目前的挑戰是降低毒性，延長無病生存期，以及確定哪些因素可以預測DLBCL 在CAR T 細胞治療成功后的復發。增加CAR 特異性的方法是結合更多的CAR T 細胞來識別多個目標，這種治療策略可能有助于擴大應用范圍，避免靶向T 細胞治療的一些副作用。此外，一種新的阻斷IL-35 的藥物可能通過減少調節性T 細胞的抑制作用來支持CART 細胞治療，這在未來可能有價值[23]。

4 靶向治療

4.1 NF-κB 信號通路

硼替佐米（Bortezomib）是一種蛋白酶體抑制劑，可通過防止抑制劑IκBα 的蛋白體降解來抑制NFκB 活性，從而使NF-κB 失活并且無法轉運至細胞核以介導轉錄。初步臨床研究表明，硼替佐米對DLBCL 患者的亞型具有選擇性療效，不同分型治療結果不同。一項接受硼替佐米治療的復發/難治性DLBCL 患者的II 期臨床試驗表明，12 例ABC-DLBCL 患者的ORR 明顯高于15 例GCB-DLBCL 患者（83%vs13%，P=0.004）。與GCB-DLBCL 的患者相比，ABC-DLBCL 患者的中位OS 也顯示出明顯更好的預后（10.8 個月vs3.4 個月，P=0.026）[24]。

4.2 BCR 信號通路

伊布替尼（Ibrutinib）是一種布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，有效可逆且選擇性抑制BTK 酶活性。伊布替尼作用于B 細胞受體信號通路（BCR）激活的DOHH2 細胞系,抑制BTK 磷酸化，減少惡性B 細胞的異常增殖，抑制腫瘤細胞的生長，對許多淋巴系統惡性腫瘤有較好的療效，比如慢性淋巴細胞白血病（CLL）、復發或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）及Waldenstrom 巨球蛋白血癥(WM)[25]。伊布替尼單獨治療復發/難治性DLBCL 患者的一項Ⅰ/Ⅱ期研究 顯 示，ABC-DLBCL 的 應 答 率 為16%（CR 為16%），而GCB-DLBCL 患者的應答率僅為5%。兩種亞型的中位PFS 分別為2.02 個月和1.31 個月，中位OS 分別為10.32 個月和3.35 個月[26]。PHOENIX研究是針對初治ABC 型DLBCL 的一項全球、隨機對照的Ⅲ期研究，838 名患者隨機分兩組接受RCHOP+安慰劑和R-CHOP+Ibrutinib 治療6-8 周期，中位隨訪時間為34.8 個月。結果顯示，ITT 人群中，伊布替尼+R-CHOP 未改善初治ABC 型DLBCL 患者的疾病緩解率和EFS（ORR 分別為89.3%和93.1%）。在＜60 歲的DLBCL 患者中加入伊布替尼顯著提高了EFS 和OS，ABC 亞型患者中可觀察到與之相似的年齡趨勢[27]。患者≥60 歲時，Ibrutinib+RCHOP 增加了治療毒性和不良事件的發生率，沒有顯著的生存獲益。一項R-CHOP 聯合伊馬替尼的I期研究顯示，18 例DLBCL 患者耐受性良好，ORR為100%。所有ABC 型DLBCL 患者(n=4)獲得CR[28]。因此，伊馬替尼有望成為治療ABC-DLBCL 的選擇性藥物。

4.3 BCL-2 抑制劑

BCL-2 蛋白家族通過控制線粒體外膜透化作用（MOMP）來誘發細胞的凋亡和死亡。BCL-2 抑制劑結合相應蛋白啟動MOMP，從而發揮抗腫瘤作用。維奈托克（Venetoclax）是第一個針對BCL-2 蛋白的靶向藥，單用Venetoclax 或與其他抗腫瘤藥物聯合使用在彌漫大B 細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤等中表現出抗腫瘤活性。一項Ⅰ期研究針對106 例復發/難治性NHL 患者使用Venetoclax 單藥治療，其中DLBCL患者41例，ORR 為18%，CR 為12%[29]。當與利妥昔單抗、苯達莫司汀聯合使用時，18 例DLBCL 患者的ORR 增至38%，CR率為25%[30]。CAVALLI 研究是一項評估維奈托克聯合R-CHOP 一線治療初治DLBCL 患者有效性及安全性的Ⅱ期臨床試驗，結果表明對“雙打擊”的DLBCL 患者，Venetoclax 聯合R-CHOP 方案的療效更好,CR 率更高。

4.4 PI3K-mTOR 通路

磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素標 靶（PI3K-AKT-mTOR）抑制劑依維莫司（everolimus）在復發/難治性DLBCL 中顯示出良好的療效和安全性。一項研究對26 例初治的DLBCL進行了Ⅰ期試驗，依維莫司口服10mg/天，聯合RCHOP 治療患者。結果表明，這種聯合治療有良好的安全性，平均隨訪時間為21.5 個月，ORR 為96%，所有患者達到CR[31]。最后一次隨訪中，所有患者未復發。

4.5 CD79a 靶向偶聯物

CD79b 蛋白是B 細胞表面抗原的一種，96%的B 細胞腫瘤表達CD79b 分子。Polatuzumab vedotin（Pola）是首個靶向CD79b 蛋白的抗體偶聯藥物（ADC），2019 年6 月獲得FDA 批準上市，與苯達莫司汀和利妥昔單抗聯合治療至少接受過2 次治療的復發性或難治性彌漫性大B 細胞淋巴瘤成人患者。Pola 通過破壞B 細胞分裂而發揮作用，抗體與CD79b 結合觸發了內化，穩定的VC 連接體被裂解，釋放出小分子MMAE。MMAE 與微管蛋白結合，破壞微管的結構，干擾細胞分裂，從而誘導細胞凋亡。在GO29044Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，45 例年齡≥18 歲的DLBCL 患者接受Pola 聯合R-CHP 的一線治療，客觀緩解率為91%，完全緩解率為78%。其中ABC 亞型和GCB 亞型的ORR 均為100%。GO29365 研究了Pola 聯合BR（苯達莫司汀、利妥昔單抗）治療復發/難治性DLBCL 患者的療效，結果表明45%的患者在治療結束時達到客觀緩解，并延長了患者4 個月和7.1 個月的PFS 和OS[32]。對于復發難治性彌漫大B 細胞淋巴瘤患者，加入Pola 明顯提高了緩解率。相關研究還表明該藥的療效與根據細胞來源的分型、雙表達或雙打擊無關。Iladatuzumab vedotin 是新研發的跟Pola 作用于相同靶點的ADC 藥物，目前處于治療非霍奇金淋巴瘤的臨床I 期試驗階段。

5 放射治療

放射治療（RT）是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法，國外多個研究分析顯示DLBCL 患者行RT 可改善預后。基于目前的很多研究發現，并不是所有患者都適用RT。DLBCL 的放療適應癥包括：巨大型疾病（＞7.5cm）、骨骼系統受累以及對免疫化療部分響應的非巨大型疾病患者。另外，Ⅰ、Ⅱ期DLBCL 患者采用R-CHOP 聯合RT 鞏固治療能有效的提高患者生存期。RT 在DLBCL 的治療中起到一定的作用，需要更多的前瞻性隨機對照研究來證實結果。

6 結語

隨著科技的發展，我們對DLBCL 有了更深入的研究，治療上也更加個體化和規范化。各種新型藥物被研發出來應用于臨床中，明顯改善了預后，提高了生活質量。但是仍有部分患者難以治愈，對于復發/難治性DLBCL，更精準化的治療是我們目前研究的重要方向。