血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平與新生兒高膽紅素血癥患兒腎功能損傷及疾病嚴重程度的關系

賁英姿 陳晚琴 金愛琴 劉金祥

膽紅素代謝障礙可出現高膽紅素血癥，表現為隱性黃疸和顯性黃疸，在新生兒中較常見。高膽紅素血癥雖可自愈，因新生兒體質不同，可出現進展及惡化。高膽紅素血癥會出現神經系統的損害，也會增加醫院感染的機會，也有研究顯示高膽紅素血癥會導致腎臟功能損害[1]。若能夠較早對高膽紅素血癥作出診斷并且能夠準確判斷其對臟器功能的損害，對病情嚴重程度有一個較好的判斷，以針對病情做出準確有效的治療，獲得較好的遠期預后。近年來有諸多研究探討不同實驗室指標對于診斷高膽紅素血癥不同臟器損害情況及病情嚴重程度[2-5]。在診斷方面，血清25-羥基維生素D3[25-(OH)-D3]可以有助于高膽紅素血癥患兒的鑒別，且可反應腎臟的損害情況[6]。在疾病損傷方面，血清γ-谷氨酰轉移酶(γ-GT)升高是高膽紅素血癥的肝臟損害的表現之一，由于血中過高的膽紅素會加重肝臟的負擔，能夠對肝臟造成一定毒性，因此γ-GT的檢測對反應疾病嚴重程度有一定價值[7]。β2-微球蛋白(β2-MG)對于早期腎功能的損害具有較好的敏感性，對高膽紅素血癥腎臟損害的診斷具有一定價值[8]。本研究通過聯合檢測血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平，探討其與新生兒高膽癥患兒腎臟功能損傷及疾病嚴重程度的關系，以指導臨床診斷及治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2018年6月在如皋市人民醫院和南通大學附屬醫院兒科住院治療的高膽紅素血癥新生兒158例作為研究對象，依據患兒的總膽紅素監測指標將研究對象分為輕度組(221～256 μmol/L，68例)、中度組(256～342 μmol/L，48例)和重度組(>342 μmol/L，42例)，另外將在我院同期出生的50例健康新生兒作為對照組。4組性別比和平均胎齡、日齡、出生體重差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組一般資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①患兒一般情況：胎齡37～42周，出生1～28 d，出生體重2.5～4 kg；②研究組患兒血清總膽紅素(TBiL)水平≥221 μmol/L(入院后24 h 內)；③患兒無重大基礎疾病，如新生兒肺炎等；④符合《實用新生兒學》[9]相關診斷標準。

1.2.2 排除標準：①患有影響腎功能的腎臟原發疾病；②早產兒、低體重新生兒及月齡>1個月的患兒；③嚴重貧血等基礎狀態差或合并其他嚴重器質性疾病(如先天性腎病綜合征)的患兒；④膽道閉鎖、感染、先天性膽道疾病等器質性疾病引起的高膽紅素血癥；⑤患有感染性疾病及病史(如新生兒肺炎、急性腎小球腎炎)；⑥使用過或正在使用對腎臟有損害的藥物。

1.3 方法

1.3.1 檢測指標:血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、TBiL、25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG測定：患兒入院2天后，在空腹狀態下，采集新生兒肘部靜脈血3 ml，在3 500 r/min轉速下，對血樣進行離心處理，10～15 min后取上層血清及時送檢。患兒均使用苯巴比妥鈉，人血白蛋白，適度糾酸、堿化尿液等治療。

1.3.2 腎功能損傷評價:根據相關參考文獻[10]，內生肌酐清除率(Ccr)=k×身高(cm)/sCr(μmol/L)，計算糾正的腎小球濾過率(GFR)，其中k為常數，低體重兒(<2.5 kg)為0.33，正常體重兒為0.45，以GFR<90 ml·min-1·1.73m-2判斷為有腎功能損害。

1.3.3 相關性分析及診斷價值:采用Pearson相關性分析血清β2-MG、25-(OH)-D3、γ-GT與腎功能損傷指標的相關性；以血清TBiL陽性且γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG三項中任意兩項陽性為聯合檢測陽性，分別采用ROC曲線評價血清β2-MG、25-(OH)-D3、γ-GT及聯合檢測對新生兒高膽紅素血癥腎功能損害的診斷價值。

2 結果

2.1 4組膽紅素與腎功能指標比較 對照組未發生腎功能損害，輕度組、中度組、重度組分別發生15例、6例、4例腎功能損害。4組膽紅素值比較重度組>中度組>輕度組>對照組，兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)；SCr、BUN隨病情加重含量升高，兩種指標膽紅素重度升高組明顯高于輕度升高組(P>0.05)，輕度組和中度組、中度組與重度組比較差異無統計學意義(P>0.05)。Ccr隨著病情加重清除率下降，兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組膽紅素與腎功能指標比較

2.2 血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平比較 25-(OH)-D3隨著病情加重含量下降，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；γ-GT、β2-MG隨著病情加重含量升高，組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 4組血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平比較

2.3 相關性分析 Pearson相關性分析表明，γ-GT、β2-MG與TBiL、BUN、Scr呈正相關，與Ccr呈負相關；25-(OH)-D3與TBiL、BUN、Scr呈負相關，與Ccr呈正相關，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 相關性分析

2.4 血清γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG對新生兒高膽紅素血癥腎功能損害的診斷價值 以納入輕度組、中度組、重度組158例TBiL升高的患兒為研究對象，以γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG、聯合檢測為自變量，以是否發生腎功能損傷為因變量，繪制γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG、聯合檢測對新生兒高膽紅素血癥腎功能損害的診斷價值的ROC曲線。γ-GT和β2-MG的診斷價值優于25-(OH)-D3；β2-MG的診斷價值優于γ-GT；聯合檢測診斷價值明顯高于單獨檢測組(P>0.05)。見表5，圖1。

表5 血清γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG對新生兒高膽紅素血癥腎功能損害的診斷價值

圖1 血清GGT、25-(OH)-D3、β2-MG的ROC曲線

3 討論

新生兒膽紅素血癥造成的損害不僅存在于中樞神經系統，對重要臟器的功能也有影響，包括心腦血管和胃腸道等[11,12]。其對腎臟的損害也慢慢得到重視，因大量膽紅素易在腎臟中沉積，對腎臟造成如腎乳頭、腎小管等的損傷，這種因膽紅素造成腎臟結構及功能損害的病理現象稱為“膽紅素腎病”。腎功能損害的常見檢測項目是尿蛋白、尿素氮、肌酐等，這些指標的檢測的特異性存在差異，容易受到其他因素的影響，如血尿素氮在高蛋白飲食、脫水、大出血和消耗性疾病時也可升高。另外，在腎臟功能的代償機制下，一些指標在腎臟損傷早期表現為正常。如在腎小球濾過率下降至正常值1/2以下時BUN才開始出現升高。常規檢測雖對腎功能情況缺乏較高的特異性，但仍可作為腎功能損害的參考。本研究中，隨著病情加重TBiL含量升高，BUN、SCr也升高，但差異無統計學意義(P>0.05)，在輕度組也有發生腎功能損害的患兒，在早期這2個指標無法敏感地反映出腎臟功能損傷；Ccr和FGR對腎功能損傷的評價更為敏感，可作為腎功能損傷的評價指標，提示輕度高膽就可造成腎功能損害。

對于新生兒高膽紅素血癥早期造成的腎功能損害，為了及時地采取治療，減輕對患兒腎臟損害和改善遠期預后，常規的檢測不足以滿足臨床需求[13]。β2微球蛋白是由有核細胞產生的一種低分子糖蛋白，在正常情況下，β2-MG的釋放在人體處于穩定狀態，且由于大部分被重吸收，只有極少量隨尿液排泄。當腎功能出現變化，特別是腎臟損害早期，β2-MG升高明顯，往往早于BUN和Scr，因此尿中β2-MG量的改變對腎功能情況的反應極具意義[14]。本研究中，隨著高膽紅素血癥疾病嚴重程度越來越重，β2-MG尿檢水平持續上升。提示高膽紅素血癥很可能導致腎臟損傷，與盧光全等[15-19]的研究一致。

血清中谷氨酰轉移酶主要來自肝臟，在肝臟中主要分布于膽管系統，因此可用于肝膽系統疾病的輔助診斷。本研究中，γ-GT水平在研究對象中明顯升高，且隨著病情嚴重程度的加深而升高。分析原因：早期新生兒血液中抑制肝臟葡萄糖醛酸酶活性的因子增多，阻礙了游離膽紅素與葡糖糖醛酸結合，造成游離膽紅素代謝障礙，游離膽紅素誘導膽小管上皮細胞及肝細胞合成γ-GT，γ-GT可隨著膽紅素水平的升高而升高，提示γ-GT水平與高膽紅素血癥患兒的病情嚴重程度存在關系[20-22]。

人體中25-(OH)-D3的變化與諸多疾病有關，如腫瘤、感染性疾病、免疫異常等。25-(OH)-D3的受體在人體中廣泛分布，主要在腎臟、心血管等臟器中分布。在本研究中，25-(OH)-D3在患兒中水平明顯降低，且隨著病情加重而含量下降，說明25-(OH)-D3與腎臟損害存在一定關聯。分析原因：25-(OH)-D3與腎功能具有相互影響的關系，首先，維生素D可在腎臟中能夠減少氨基酸的丟失，同時由于腎功能的降低25-(OH)-D3生成的重要輔助酶-1α羥化酶減少，影響25-(OH)-D3的水平[23]。

從γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG、聯合檢測對新生兒高膽紅素血癥腎功能損害的診斷價值的ROC曲線中可以看出，γ-GT和β2-MG的診斷價值優于25-(OH)-D3；β2-MG的診斷價值優于γ-GT；聯合檢測診斷價值明顯高于單獨檢測組。

綜上所述，高膽紅素血癥患兒血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平均與腎臟功能相關，且與病情的嚴重程度具有一定聯系，三種指標的聯合檢測對于指導臨床治療具有重要價值。