基于“肺合皮毛”及“肺與大腸相表里”理論的腸道菌群與痤瘡關(guān)系探討＊

劉 路，田 甜，王林嘉，李 曉，倪夕秀，徐 韜，趙 凌

（成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 成都 610075）

痤瘡是全世界最普遍的皮膚疾病之一，在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率很高，美國每年因痤瘡可消耗30 億美元[1]。且其給我國也帶來了巨大的經(jīng)濟損失[2]。痤瘡常見于面部、胸部、背部等，反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，容易留下瘢痕影響容貌，給病人的心理健康帶來十分嚴重的負面影響。痤瘡的發(fā)病機制十分復(fù)雜，是炎癥反應(yīng)、雄激素受體水平及敏感性增加、痤瘡丙酸桿菌定植、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、皮脂大量分泌與免疫及飲食因素相互影響的結(jié)果[3]。中醫(yī)辨證診治痤瘡，效果十分明顯但缺少統(tǒng)一標準的研究方式，因此很難達成一致；西醫(yī)治療痤瘡?fù)庥每股芈?lián)合激素軟膏治療，內(nèi)服類維生素A，但停藥易復(fù)發(fā)[4]。研究表明，服用益生菌能夠調(diào)節(jié)痤瘡患者體內(nèi)的腸道菌群，改善痤瘡患者臨床癥狀[5]。腸道菌群是一個具有多樣性、復(fù)雜性的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，是通過后天獲得并影響人體自身平衡的一個虛擬的重要“器官”[6]。近年來，大量的文獻表明，腸道菌群與痤瘡之間聯(lián)系緊密，但其內(nèi)在的機制尚不明確[7]。本研究基于中醫(yī)傳統(tǒng)理論，闡述了肺和大腸與痤瘡之間的關(guān)系，分析了腸道菌群可能參與痤瘡的發(fā)病及治療，為痤瘡的診斷，中醫(yī)藥治療及其對應(yīng)的微生物機制研究提供了新思路。

基金與文章的關(guān)聯(lián)性：痤瘡屬于常見的慢性疾病之一，常伴見腸道菌群的紊亂，且腸道菌群的紊亂也會導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生。我們的研究是基于腦-腸軸研究慢性疾病針刺療效的預(yù)測，療效差異的機制以及針刺治療慢性疾病的中樞調(diào)控機制，因此我們通過從中醫(yī)理論角度去詮釋痤瘡的潛在微生物機制，以期為將來能從中醫(yī)理論角度詮釋我們的研究結(jié)果做出鋪墊。

1 腸道菌群與痤瘡的交互關(guān)系

1.1 腸道菌群對痤瘡的影響

腸道菌群參與了許多皮膚疾病的病理過程[8-10]。1930年，研究者提出了腸-腦-皮膚軸（gut-brain-skin）理論，該理論提示，腸道菌群與皮膚疾病密切相關(guān)。腸道菌群失衡會導(dǎo)致玫瑰痤瘡的發(fā)生與惡化[11]。口服益生菌減少了小腸細菌的過度生長（Small intestinal bacterial overgrowth，SIBO），緩解了痤瘡患者的臨床癥狀[12]。一項針對痤瘡患者，為期12周的研究表明，食用富含益生菌的乳飲料后患者的臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)[13]。一項最新的體外研究也表明，從健康供體的糞便樣本中分離出的雙歧桿菌菌株可以抑制痤瘡桿菌的生長[14]。口服羅伊氏乳桿菌對聽覺應(yīng)激動物來說的確降低了皮膚毛囊周圍區(qū)域的炎癥（與無益生菌對照組相比）[15]。副干酪乳桿菌ncc2461 抑制P 物質(zhì)（substance P）引發(fā)的皮膚炎癥，而口服同一菌株能夠增強皮膚屏障功能和降低皮膚局部炎癥[16]。以上研究說明，通過調(diào)節(jié)機體腸道菌群，能夠有效消炎，緩解痤瘡臨床癥狀。

1.2 痤瘡對腸道菌群的影響

一項俄羅斯的調(diào)查顯示54%痤瘡患者腸道菌群有明顯改變[17]；我國的一項涉及脂溢性皮炎患者的研究也注意到正常胃腸道微生物區(qū)系被破壞[18]。痤瘡患者中高達40%的人患有胃酸缺乏，胃酸缺乏被證實與SIBO 有關(guān)。一項研究表明SIBO 與腸道通透性增加有關(guān)，而通過抗菌治療糾正SIBO有助于恢復(fù)腸道屏障功能[19]。盡管對尋常痤瘡中SIBO 的頻率還沒有進行檢測，但最近的一項研究表明，SIBO 在痤瘡性酒渣鼻患者中的患病率比健康對照組高出10 倍。酒渣鼻患者在SIBO 消退后臨床表現(xiàn)明顯改善[20]。另曾有一項研究使用血清補體結(jié)合試驗，報告痤瘡患者更可能對從糞便中分離的細菌菌株表現(xiàn)出更強的反應(yīng)性，在57名痤瘡患者，與沒有活動性皮膚病的對照患者相比，其中大約66%的患者對大便分離的大腸菌群呈陽性反應(yīng)[21]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在科水平以及屬水平上痤瘡組的豐度明顯上升[22]。近來一項研究表明，痤瘡患者與健康受試者的腸道菌群組成有著十分顯著的差別。在門的水平上，患者的頭孢菌素豐度較低，而擬桿菌類豐度較高。痤瘡患者中最明顯的類群是梭狀芽孢桿菌、梭狀芽孢桿菌、漆樹科和瘤胃球菌科屬，具有潛在的優(yōu)勢[23]。由此可見，痤瘡影響著人體內(nèi)腸道菌群，而二者之間的關(guān)系以及具體的機制尚需闡述。

1.3 腸道菌群與痤瘡相互影響的機制探討

王萃等[24]對110 例痤瘡患者的腸道菌群樣本進行了回顧性研究發(fā)現(xiàn)痤瘡的發(fā)病機制之一可能是腸道內(nèi)益生菌數(shù)量的丟失。越來越多的研究提示腸道微生物介導(dǎo)的通訊線路可能是直接和間接的-最終通過全身影響炎癥、氧化應(yīng)激、血糖控制、組織脂質(zhì)水平、致病菌以及神經(jīng)肽和情緒調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的水平而影響?zhàn)畀彽某潭萚25]。而Bowe 等[5]將益生菌治療痤瘡的潛在機制歸納為：局部或系統(tǒng)炎癥的減少；局部或系統(tǒng)氧化應(yīng)激負荷的降低；抑制丙酸桿菌生長；維持腸屏障；大麻素受體-2 對皮脂產(chǎn)生的調(diào)控作用；減少P 物質(zhì)引起的皮脂過量；對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收；通過腸腦溝通調(diào)節(jié)抗壓能力。現(xiàn)在腸道菌群檢測方法與分析方式不斷地更新，但二者之間相互影響的內(nèi)在機制研究還不夠深入，綜上我們只能看出，腸道菌群與痤瘡的關(guān)系似乎是互相影響，形成惡性循環(huán)，然而這不能完全闡明腸道菌群與痤瘡相互作用的內(nèi)在機制。由于目前缺乏明確的腸道菌群與痤瘡相互影響的機制。筆者擬從中醫(yī)傳統(tǒng)理論角度出發(fā)解釋二者之間的內(nèi)在聯(lián)系。

2 中醫(yī)傳統(tǒng)理論與痤瘡發(fā)病的關(guān)系探討

2.1 “肺合皮毛”理論與痤瘡

“肺合皮毛”理論源自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其內(nèi)涵指肺宣發(fā)精、氣、血、津液等物質(zhì)到皮毛以濡養(yǎng)之，使皮毛能阻擋外部邪氣、散汗和散氣，且皮毛能夠宣揚肺氣，助肺呼吸[26]。肺與皮毛在組織結(jié)構(gòu)上同源，在生理上相互協(xié)調(diào)，共同主司呼吸、調(diào)節(jié)水液代謝和維持體溫恒定。在病理上相互影響，皮毛病變傳于肺，肺之病變累及皮毛。在臨床治療中，皮毛疾患可從肺論治，肺之病證可從皮毛而治。中醫(yī)認為痤瘡主要由肺胃積熱，循經(jīng)上，蘊結(jié)于肌膚所致，其發(fā)病主要在肺，病位在皮膚[27,28]。其病機以熱、濕、虛、瘀為主，臨床常見證型有肺經(jīng)血熱、胃腸濕熱、沖任不調(diào)、血瘀痰凝等。由上可知痤瘡的發(fā)生離不開肺，肺主皮毛，外邪易犯，肺經(jīng)郁熱，熏蒸顏面，同時也可以利用腠理皮毛這一途徑達祛邪之目的。古代醫(yī)籍中記載了肺與痤瘡發(fā)病的關(guān)系。《素問·生氣通天論篇第三》中記載：“汗出偏沮，使人偏枯。汗出見濕，乃生痤疿。膏梁之變，足生大丁，受如持虛。勞汗當風，寒薄為皶，郁乃痤”。《醫(yī)宗金鑒》云：“此證由肺經(jīng)風熱而成”。《外科正宗·肺風粉刺酒齇鼻第八十一》中說：“粉刺屬肺，齇鼻屬脾，總皆血熱郁滯不散所致”。《外科大成》云：“肺經(jīng)血熱郁滯不行而生酒刺也”。《石室秘錄》云：“粉刺之癥,乃肺熱而風吹之”。《圣濟總錄》中記載：“肺臟有熱，風邪乘之……甚則癢痛，搔之成瘡”。古代文獻亦有運用“肺合皮毛”理論治療痤瘡的記載。明代申斗恒《外科啟玄》中記載：“肺風刺渣鼻瘡，鼻乃肺之竅，肺氣不清，受風而生，或冷水洗面，以致血熱凝結(jié)于面所致，宜清肺消風活血藥治之，外上搽藥消之”。《醫(yī)宗金鑒》曰：“肺風粉刺肺經(jīng)熱，面鼻疙瘩赤腫痛，破出粉汁或結(jié)屑，枇杷顛倒自收功”。明代《壽世保元》提出“面生粉刺者,肺火也,隨其經(jīng)癥而治之,予清肺飲”。李佳玲等[29]研究發(fā)現(xiàn)多種皮膚疾病均合并肺系癥狀，其中痤瘡患者中以皮膚干燥、紅斑瘙癢、大便干結(jié)等肺系癥狀最為多見，這項研究說明了痤瘡與肺系疾病病之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。并且越來越多的現(xiàn)代研究運用“肺合皮毛”理論，從肺出發(fā)論治痤瘡，并取得很好的療效[30-32]。

2.2 “肺與大腸相表里”理論與痤瘡

“肺與大腸相表里”理論是中醫(yī)學(xué)藏象學(xué)說的基本內(nèi)容之一，其提出首見于《內(nèi)經(jīng)》，在《靈樞·本輸》記載“肺合大腸，大腸者，傳導(dǎo)之腑”，《靈樞·經(jīng)脈》中記載肺手太陰經(jīng)和手陽明大腸經(jīng)的絡(luò)屬關(guān)系，其言：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，還循胃口，上膈屬肺……，大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……下入缺盆，絡(luò)肺，下膈，屬大腸”，從而奠定了“肺與大腸相表里”的理論基礎(chǔ)。肺與大腸生理上經(jīng)脈相互絡(luò)屬，兩者一陰一陽，表里相應(yīng)，互相之間起著溝通聯(lián)系、運輸滲灌的作用，其功能相互協(xié)調(diào)，主要體現(xiàn)在氣機升降和水液代謝方面。病理上二者也相互影響、制約，腸病可及肺，肺病會加重腸病。在臨床治療中，腸道疾病可從肺論治，肺之病證亦可從腸道而治。飲食不當，恣食膏粱厚味，胃腸積熱，久蘊化濕生痰，痰濕瘀結(jié)，致生痤瘡、囊腫。而肺經(jīng)蘊熱日久，肺宣肅功能異常，腑氣不通，濁氣不得下行，釀生濕熱，郁滯氣血經(jīng)絡(luò)，久之痰、瘀、熱互結(jié)，郁于體表而發(fā)病，癥見為痤瘡。痤瘡的病機以熱、濕、虛、瘀為主，而胃腸濕熱證是臨床常見的證型之一，因此，痤瘡的發(fā)病不僅與肺有關(guān)，亦與腸道相關(guān)。古代醫(yī)籍中記載了胃腸道與痤瘡發(fā)病的關(guān)系。《外科正宗》載：“又有好飲者，胃中糟粕之味，熏蒸肺臟而成”。《靈樞·本藏》中記載“肺合大腸，大腸者，皮其應(yīng)……肺應(yīng)皮，皮厚者，大腸厚，皮薄者，大腸薄”。肺與大腸相表里，大腸具有傳導(dǎo)糟柏的作用，而大腸之所以能夠傳導(dǎo)，有賴于肺臟肅降的作用，若肺部失于宣發(fā)肅降功能，則易導(dǎo)致腑氣不通，糟粕不下，則腸腑中糟粕之氣將循經(jīng)上傳于面部，導(dǎo)致肌膚疾病的發(fā)生，正如《千金要方》中提到：“便難之人，其面多晦”。古代文獻亦有運用“肺與大腸相表里”理論，從腸論治痤瘡的記載。梔子、黃連及大黃是臨床常用的治療痤瘡的藥物，其發(fā)揮作用主要通過調(diào)節(jié)腸道，恢復(fù)肺臟的正常宣發(fā)肅降作用，以達到治療痤瘡的目的。梔子,《本經(jīng)》云：“主五內(nèi)邪氣,胃中熱氣,面赤,酒皰皶鼻,白癩,赤癩,瘡瘍”。黃連,《別錄》云：“調(diào)胃厚腸,益膽,療口瘡”。大黃,《別錄》云：“除痰實,腸間結(jié)熱”。并且越來越多證據(jù)顯示腸道與皮膚之間有緊密的、雙向聯(lián)系，同時大量研究將胃腸道健康與皮膚的動態(tài)平衡以及穩(wěn)態(tài)應(yīng)變聯(lián)系起來[33,34]。一項使用鉍測試飲料和客觀熒光透視的研究報告了47%的痤瘡患者出現(xiàn)腸停滯，其還報告了40%痤瘡患者的臨床癥狀是便秘[35]。而腸道滲透性增加是痤瘡患者的潛在問題[35]。江妍[36]所做的痤瘡影響因素及治療調(diào)查顯示排便不暢易致痤瘡。一項對13000多名青少年的調(diào)查顯示，痤瘡患者更容易出現(xiàn)胃腸道癥狀，包括便秘、口臭和胃反流。更具體地說，腹脹與痤瘡和其他脂溢性疾病相關(guān)的可能性高達37%[37]。從以上現(xiàn)代研究中可看出，痤瘡與胃腸道功能關(guān)系密切。同時，越來越多的現(xiàn)代研究運用“肺與大腸相表里”理論，從腸道出發(fā)，通過調(diào)節(jié)腸道，恢復(fù)肺臟的正常生理功能，從而治療痤瘡，且療效顯著[38-40]。

2.3 “大腸-肺-皮毛”軸關(guān)系探討

從傳統(tǒng)中醫(yī)古籍和現(xiàn)代研究中，我們均能找“肺合皮毛”、“肺與大腸相表里”理論與痤瘡密切相關(guān)的佐證。這些證據(jù)顯示“大腸-肺”、“肺-皮毛”之間相互影響，且大腸和皮毛之間通過肺臟為樞紐相互影響。胃腸積熱，循肺經(jīng)上傳，蘊結(jié)于肌膚發(fā)為痤瘡。而外受風熱，侵襲肺臟，肺臟蘊熱日久，肺宣肅功能異常，亦會累及腸道，導(dǎo)致腑氣不通，濁氣不得下行，釀生濕熱，郁滯氣血經(jīng)絡(luò)，久之痰、瘀、熱互結(jié)，郁于體表而發(fā)為痤瘡。而痤瘡患者臨床常伴見肺系癥狀及胃腸道癥狀也可作為佐證。并且在臨床治療痤瘡時，不僅可以從肺出發(fā)論治，亦可從腸道出發(fā)，通過調(diào)節(jié)腸道功能來治療痤瘡。而現(xiàn)代一般認為腸道聚集大量的腸道菌群[41],大量國內(nèi)外研究證明腸道菌群與痤瘡的發(fā)病之間相互影響。從中醫(yī)傳統(tǒng)理論角度能夠解釋國內(nèi)外腸道菌群與痤瘡相互影響的現(xiàn)代研究。提示了中醫(yī)藥治療痤瘡或許有其潛在的微生物機制，這需要我們進一步進行研究。

3 中醫(yī)藥治療痤瘡及其對應(yīng)的微生物機制研究

3.1 中醫(yī)藥微生物機制研究現(xiàn)狀

研究人員[42]指出，中醫(yī)學(xué)的很多基本理論包括了微生態(tài)學(xué)的內(nèi)容和機理，中醫(yī)藥、針刺取得療效均有其內(nèi)在的微生態(tài)機理，因此我們可以借鑒微生態(tài)學(xué)的研究要領(lǐng)和基本思想，從而逐步擴展微生態(tài)領(lǐng)域的中醫(yī)研究。中藥與腸道菌群的互相影響已被證實，腸道菌群可以促進中藥的吸收，更大程度發(fā)揮中藥的效能；中醫(yī)藥也可以通過調(diào)理紊亂的腸道菌群從而緩解疾病的臨床癥狀[43]。并且多個臨床及動物實驗都已證實針灸治療可以調(diào)節(jié)腸道菌群趨于平衡[44]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與多個系統(tǒng)疾病關(guān)系緊密。關(guān)于中醫(yī)藥與腸道菌群的實驗和臨床研究日益增多，中醫(yī)藥也成為打開腸道菌群大門的一把金鑰匙[45]。目前關(guān)于中醫(yī)藥與腸道菌群的機制研究也多從消化系統(tǒng)起步，而且中藥絕大多數(shù)是口服制劑，十分容易影響腸道菌群,所以從微生態(tài)角度研究中醫(yī)學(xué)診斷及治療前景十分廣闊[46]。

3.2 中醫(yī)藥診治痤瘡機理研究現(xiàn)狀及對應(yīng)微生物機理探索

近年來大量文獻從分子生物學(xué)、免疫學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)等方面探究中醫(yī)藥診治痤瘡的作用機理,揭示了中醫(yī)藥具有抗痤瘡丙酸桿菌、抗皮脂腺導(dǎo)管角化、抑制皮脂分泌、調(diào)節(jié)雄激素的作用[47]。本文從中醫(yī)傳統(tǒng)理論角度分析了腸道菌群可能參與痤瘡的發(fā)病與治療，為痤瘡的診斷，中醫(yī)藥治療及其對應(yīng)的微生物機制研究提供新思路。但是，筆者尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)中醫(yī)藥治療痤瘡的微生物機制研究。加強中醫(yī)藥治療痤瘡的微生態(tài)機制研究勢在必行，通過明確中醫(yī)藥對腸道微生態(tài)的多靶點、多途徑的機制，深入到腸道菌群的結(jié)構(gòu)與功能上，為臨床上中醫(yī)藥診療痤瘡提供一種新的研究思路。

圖1 肺、皮毛、痤瘡、大腸、腸道菌群之間的關(guān)系

4 討論

通過上述探討，如圖1 所示，基于中醫(yī)傳統(tǒng)理論，通過“大腸-肺-皮毛”軸，分析腸道菌群可能參與痤瘡的發(fā)病及治療。痤瘡是一種復(fù)雜疾病，無單一發(fā)病途徑。因此，科學(xué)家和臨床醫(yī)生必須對獨特治療途徑保持開放。①本研究基于中醫(yī)傳統(tǒng)理論解釋了腸道菌群與痤瘡相互影響的內(nèi)在聯(lián)系，支撐并論證了腸道菌群與痤瘡相互影響的相關(guān)現(xiàn)代研究。②本研究基于中醫(yī)傳統(tǒng)理論，闡述了在中醫(yī)藥治療痤瘡的思路中，不僅可以從肺出發(fā)治療痤瘡，亦可從大腸出發(fā)，通過“大腸-肺-皮膚”軸，調(diào)節(jié)腸道功能來治療痤瘡。③將來的研究可以通過解開痤瘡和腸道菌群之間的具體聯(lián)系，或許可以從腸道菌群的角度預(yù)測哪些人群更加易患痤瘡，而針對這部分人群就可以及早干預(yù)，比如控制他們的飲食結(jié)構(gòu)，或者及時補充相應(yīng)的益生菌等調(diào)節(jié)胃腸菌群，使之患病的可能性大大降低。并且對于痤瘡患者而言，在抗生素耐藥性增強，效果大打折扣的今天，通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療痤瘡是一種有效的嶄新的治療方式。④中醫(yī)藥治療痤瘡取得良好的臨床療效可能有其內(nèi)在的微生物機制，越來越多的研究開始關(guān)注中醫(yī)藥與腸道菌群內(nèi)在的聯(lián)系，將來的研究可以將中醫(yī)藥治療痤瘡與腸道菌群相結(jié)合，通過明確中醫(yī)藥對腸道菌群的多靶點、多途徑的機制，給臨床上中醫(yī)藥診治痤瘡以新的想法與堅實基礎(chǔ)。