經(jīng)腹腔途徑與經(jīng)腹膜外途徑腹腔鏡治療前列腺癌療效比較的Meta 分析

張陽，李永強(qiáng)，南濤，鄭偉，宮小勇*

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西 咸陽 712000)

0 引言

在世界范圍內(nèi)，前列腺癌是男性第二常見惡性腫瘤，并且近年來呈增長趨勢[1]，根治性前列腺癌切除術(shù)(radical prostatectomy，RP)被認(rèn)為是治療局限性前列腺癌最有效方法之一[2]，包括開放式根治性前列腺癌切除術(shù)(open radical prostatectomy)和腹腔鏡根治性前列腺癌切除術(shù)(laparoscopic radical prostatectomy，LRP)，LRP 作為一種微創(chuàng)外科技術(shù)逐漸替代傳統(tǒng)的開放性手術(shù)[3]，成為治療局限性前列腺癌最常見的手術(shù)方式。腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)又包括經(jīng)腹腔入路和經(jīng)腹膜外入路，Schuessler 等[4]于1992 年報(bào)道了首例經(jīng)腹腔途徑腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)(transperitoneal laparoscopic radical prostatectomy，TLRP)，Raboy 等[5]于1997 年開展了首例經(jīng)腹膜外腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)(extraperitoneal laparoscopic radical prostatectomy，ELRP)。隨著這兩項(xiàng)術(shù)式的發(fā)展，相關(guān)學(xué)者也進(jìn)行了兩種術(shù)式的對比研究，劉路浩等[6]認(rèn)為ELRP 在腸功能恢復(fù)時(shí)間上比TLRP 更有優(yōu)勢，Cao DH 等[7]認(rèn)為與TLRP 相比，ELRP 在置管時(shí)間和住院時(shí)間上要優(yōu)于TLRP，由于以上兩項(xiàng)研究納入的均是六年前的數(shù)據(jù)，且對國內(nèi)的研究納入較少，因此有必要進(jìn)行更新，本研究收集公開發(fā)表經(jīng)腹腔途徑與經(jīng)腹膜外途徑對比研究的文獻(xiàn)，采用Meta 分析的方法比較TLRP與ELRP 的有效性，希望能夠?yàn)榕R床決策提供最新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

臨床對照實(shí)驗(yàn)，英文或中文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對象

局限性前列腺癌患者。

1.1.3 干預(yù)措施

患者接受TLRP 或ELRP 治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

包括手術(shù)時(shí)間、留置尿管時(shí)間、腸功能恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生概率、術(shù)后尿控率(拔管時(shí)、術(shù)后6 個月)、術(shù)后1 年生化復(fù)發(fā)率和術(shù)后切緣陽性率等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①臨床分期為T3b 以上的前列腺癌患者；②機(jī)器人或達(dá)芬奇輔助的腹腔鏡前列腺癌手術(shù)的研究；③綜述、案例報(bào)道、評論、社論、快報(bào)或?qū)＜乙庖?；④單組樣本量＜10 例。

1.2 檢索策略

從PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI 以及萬方數(shù)據(jù)庫中搜索從2010 年01 月到2020 年09 月的相關(guān)研究，英文檢索詞為“l(fā)aparoscopic”“radical prostatectomy” “transperitoneal”“extraperitoneal”和“prostate cancer”；中文檢索詞為腹腔鏡、前列腺癌、經(jīng)腹途徑、經(jīng)腹膜外途徑以及根治性前列腺癌切除術(shù)，審閱檢索后得到的文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由兩位科研人員分別閱讀主題、摘要，排除無相關(guān)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)如符合納入標(biāo)準(zhǔn)則通讀全文并進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，期間遇到意見不一致的地方通過討論協(xié)商或?qū)＜乙庖娊鉀Q。如對同一機(jī)構(gòu)的多項(xiàng)研究進(jìn)行評估，則保留最高質(zhì)量和最新的研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)

數(shù)據(jù)由兩位獨(dú)立的審查人員提取到標(biāo)準(zhǔn)化表格中。提取出的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究地域、試驗(yàn)類型、納入人數(shù)、年齡、手術(shù)入路、PSA、術(shù)中和術(shù)后指標(biāo)。術(shù)中指標(biāo)包括：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、輸血率和轉(zhuǎn)開放率。術(shù)后指標(biāo)包括所用時(shí)間(留置尿管、腸功能恢復(fù)和住院)、術(shù)后發(fā)生率(總并發(fā)癥、尿控、生化復(fù)發(fā)和切緣陽性)。任何分歧都通過討論協(xié)商解決。

1.5 質(zhì)量評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評估

由兩位獨(dú)立的研究員使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)實(shí)行質(zhì)量評價(jià)，質(zhì)量評價(jià)包括3 個方面：病例的選擇、各組間可比性和結(jié)果測定。若為6 分及以上的臨床研究，則認(rèn)為是高質(zhì)量的研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料選擇比值比(odds ratio，OR)，計(jì)量資料選擇加權(quán)均數(shù)差(weight mean difference，WMD)。效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。采取χ2檢驗(yàn)定性分析納入研究出現(xiàn)的異質(zhì)性(檢驗(yàn)水準(zhǔn)用a=0.10)，采取I2定量判斷異質(zhì)性大小。若I2＜50%，用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析，若I2＞50%，則用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析，最后用敏感性分析或亞組分析來判斷異質(zhì)來源。本研究結(jié)局指標(biāo)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及流程

起始檢索到1398 篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過篩選最終獲得14 篇文獻(xiàn)[8-21]，均為回顧性病例對照研究，其中13 篇來自中國，1 篇來自巴西。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究納入的14 篇文獻(xiàn)共計(jì)1161 例患者，其中TLRP 組有610 例，另外的ELRP 組有551 例。納入的文獻(xiàn)基本信息見表1。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時(shí)間

共有14 項(xiàng)研究[8-21]比較了TLRP 組和ELRP 組的手術(shù)時(shí)間。Meta 分析結(jié)果顯示，TLRP 組的手術(shù)時(shí)間長于ELRP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=23.98，95% CI：(4.38，43.59)，P=0.02]，見圖2。

2.3.2 術(shù)中出血量

共有14 項(xiàng)研究[8-21]比較了TLRP 組和ELRP 組的術(shù)中出血量。Meta 分析結(jié)果表明，TLRP 組的術(shù)中出血量明顯多于ELRP 組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=51.09，95% CI：(23.12,79.07)，P=0.0003]，見圖3。

2.3.3 留置尿管時(shí)間

共有12 項(xiàng)研究[8-10，12-20]比較了TLRP 組和ELRP 組的留置尿管時(shí)間。Meta 分析結(jié)果顯示，TLRP 組的留置尿管時(shí)間長于ELRP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=2.49，95% CI：(1.76, 3.22)，P＜0.00001]，見圖4。

2.3.4 腸功能恢復(fù)時(shí)間

共有12 項(xiàng)研究[8-17，19-20]比較了TLRP 組和ELRP 組的腸功能恢復(fù)時(shí)間。Meta 分析結(jié)果顯示，TLRP 組的腸功能恢復(fù)時(shí)間長于ELRP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.77，95% CI：(0.43,1.10)，P＜0.00001]，見圖5。

2.3.5 住院時(shí)間

共有12 項(xiàng)研究[8-14，16-20]比較了TLRP 組和ELRP 組的住院時(shí)間。Meta 分析結(jié)果提示，TLRP 組在住院時(shí)間方面長于ELRP 組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[WMD=1.86，95% CI：(1.63, 2.10)，P＜0.00001]，見圖6。

2.3.6 術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率

共 有10 項(xiàng) 研 究[8-9，11，13-15，17-19，21]比較TLRP 和ELRP 兩 組的術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率。Meta 分析結(jié)果提示，TLRP 組在術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率上高于ELRP 組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=2.09，95% CI：(1.36, 3.20)，P=0.0007]，見圖7。

2.3.7 術(shù)后拔管時(shí)尿控率

共有5 項(xiàng)研究[8,12,14,16-17]比較了TLRP 組和ELRP 組的術(shù)后拔管時(shí)尿控率。Meta 分析結(jié)果顯示，TLRP 組的術(shù)后拔管時(shí)尿控率低于ELRP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.61，95% CI：(0.42,0.90)，P=0.01]，見圖8。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 示兩組手術(shù)時(shí)間比較的森林圖

圖3 示兩組手術(shù)中出血量比較的森林圖

圖4 示兩組留置尿管時(shí)間比較的森林圖

圖5 示兩組腸功能恢復(fù)時(shí)間比較的森林圖

2.3.8 術(shù)后6 個月時(shí)尿控率

共有3 項(xiàng)研究[8,16-17]比較了TLRP 組和ELRP 組的術(shù)后6 個月時(shí)尿控率。Meta 分析結(jié)果顯示，TLRP 組的術(shù)后6 個月時(shí)尿控率低于ELRP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.32，95%CI：(0.19, 0.55)，P＜0.0001]，見圖9。

2.3.9 術(shù)后1 年生化復(fù)發(fā)率

共有3 項(xiàng)研究[13,16-17]比較了TLRP 組和ELRP 組的術(shù)后1 年生化復(fù)發(fā)率。Meta 分析結(jié)果顯示，TLRP 組和ELRP 組的術(shù)后1 年生化復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.84，95%CI：(0.41, 1.70)，P=0.62]，見圖10。

2.3.10 術(shù)后切緣陽性率

共有3 項(xiàng)研究[14,18,20]比較了TLRP 組和ELRP 組的術(shù)后切緣陽性率。Meta 分析結(jié)果顯示，TLRP 組和ELRP 組的術(shù)后切緣陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.65，95% CI：(0.37,1.13)，P=0.62]，見圖11。

圖6 示兩組住院時(shí)間比較的森林圖

圖7 示兩組總并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖

圖8 示兩組尿控率(拔管時(shí))比較的森林圖

圖9 示兩組尿控率(術(shù)后6 個月)比較的森林圖

2.4 敏感性分析和發(fā)表性偏倚

逐篇排除單項(xiàng)研究后進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示合并后的異質(zhì)性無明顯改變，提示本Meta 分析各指標(biāo)敏感性較好。根據(jù)RevMan5.4 做出的漏斗圖提示各研究指標(biāo)散點(diǎn)圖相對對稱，提示本研究納入文獻(xiàn)發(fā)表性偏倚不大，見圖12。

圖10 示兩組術(shù)后1 年生化復(fù)發(fā)率比較的森林圖

圖11 示兩組切緣陽性率比較的森林圖

3 討論

根治性前列腺癌切除術(shù)(RP)經(jīng)歷了傳統(tǒng)開放式、LRP 及機(jī)器人輔助腹腔鏡根治性前列腺癌切除術(shù)(robot-assisted radical prostatectomy，RARP)[22]，與開放式根治性前列腺癌切除術(shù)相比，LRP 具有減少術(shù)中出血量、降低輸血率、縮短住院時(shí)間和減少瘢痕的優(yōu)點(diǎn)[23,24]，與腹腔鏡根治性前列腺癌切除術(shù)相比，機(jī)器人輔助腹腔鏡根治性前列腺癌切除術(shù)可能會帶來更好的手術(shù)效果，但高昂的手術(shù)費(fèi)用和更專業(yè)的外科知識使得很少有研究中心獲得這項(xiàng)技術(shù)[25]，因此，LRP 得到了廣泛推廣，成為近年來研究的熱點(diǎn)[8-21]。根據(jù)手術(shù)路徑的不同，LRP 又分TLRP 與ELRP，盡管有些學(xué)者對TLRP 和ELRP 兩種術(shù)式的有效性和安全性進(jìn)行了Meta 分析[6-7,26]，但納入的文獻(xiàn)均是2014 年前的研究，并且納入國內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，我們?nèi)杂斜匾獙υ揗eta 分析進(jìn)行更新，以提供關(guān)于TLRP 和ELRP 對局限性前列腺癌患者益處的最新證據(jù)。因此，我們采用Meta 分析的方法比較TLRP與ELRP 的有效性，希望可以為臨床決策提供最新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本Meta 分析結(jié)果表明，TLRP 與ELRP 在手術(shù)時(shí)間上面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ELRP 組的手術(shù)時(shí)間比TLRP 組縮短了23.98min，這與許多研究的結(jié)果一致[26]，原因可能是ELRP 可以直接進(jìn)入恥骨后間隙和避免腸道處理，因此手術(shù)時(shí)間可能更短。然而，有些研究結(jié)果表明ELRP 組手術(shù)時(shí)間要長于TLRP組[15,21]，有可能是樣本量小或缺乏ELRP 手術(shù)經(jīng)驗(yàn)所致。因此，需要更多更高水平的隨機(jī)對照試驗(yàn)，來比較TLRP 和ELRP 在手術(shù)時(shí)間上的差異。

本Meta 分析結(jié)果還表明，TLRP 與ELRP 在術(shù)中出血量上面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ELRP 組的術(shù)中出血量比TLRP 組減少了51.09mL，這也與楊逢生等[26]的研究一致，原因可能是ELRP 走行于腹膜外，避免損傷腸道，因而出血少。而穆鑫等[15]和Siqueira 等[21]認(rèn)為ELRP 組的術(shù)中出血量多于TLRP 組，原因可能是對ELRP 缺乏足夠熟練度，導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間長，因而出血較多。

本Meta 分析結(jié)果顯示，與TLRP 相比，使用ELRP 可以縮短留置尿管時(shí)間、縮短腸功能恢復(fù)時(shí)間、縮短住院時(shí)間、減少總并發(fā)癥發(fā)生率、增加術(shù)后尿控率(拔管時(shí)、術(shù)后6 個月)，以上各指標(biāo)之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在術(shù)后1 年生化復(fù)發(fā)率上和術(shù)后切緣陽性率上與TLRP 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Salomon 等[27]于2003 年首次提出前列腺癌根治術(shù)(RP)“三連勝” (Trifecta) 觀點(diǎn)，即術(shù)后瘤控、術(shù)后尿控和性功能恢復(fù)。本Meta 分析納入的研究中均比較了“三連勝”的結(jié)局指標(biāo)，其中術(shù)后瘤控(術(shù)后1 年生化復(fù)發(fā)率)3 例[13,16-17]、術(shù)后尿控(拔管時(shí)5 例[8,12,14,16-17]、術(shù)后6 個月3 例[8,16-17])和性功能恢復(fù)(性功能障礙)1 例[11]，考慮到研究性功能恢復(fù)只有1 例研究，因此未作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，未來研究可以增加術(shù)后瘤控和性功能恢復(fù)的對照研究。本研究病例數(shù)較少，以回顧性病例對照研究為主，為進(jìn)一步探索其結(jié)果，高質(zhì)量、大樣本的前瞻性隨機(jī)對照研究必不可少。此外，ELRP 還存在一些問題：① Liatsikos E 等[28]認(rèn)為ELRP 手術(shù)視野在腹腔外，可隔離術(shù)后可能的尿外滲，但也會增加淋巴囊腫的發(fā)生率；② Yoshimine S 等[29]的多因素分析顯示腹膜外入路是腹股溝疝的重要危險(xiǎn)因素(P=0.043)，并且經(jīng)腹膜外入路腹股溝疝的發(fā)生率比經(jīng)腹腔入路高。針對這些問題，我們的外科醫(yī)生在以后的手術(shù)中要更加注意這些并發(fā)癥的發(fā)生，選擇自己擅長的手術(shù)方式或?qū)嵤┻m合患者的術(shù)式，最大程度的造福于患者。

圖12 示各研究指標(biāo)漏斗圖

綜上所述，TLRP 與ELRP均有很好的有效性和安全性，但ELRP 在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、留置尿管時(shí)間、腸功能恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、總并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后尿控率(拔管時(shí)、術(shù)后6 個月)均優(yōu)于TLRP，值得臨床大力推廣。