術前12 小時應用低分子肝素對預防胃腸道惡性腫瘤術后發生深靜脈血栓的研究

柯于必，張文斌

(新疆醫科大學第一附屬醫院消化血管外科中心胃腸(腫瘤)外科，新疆 烏魯木齊 830054)

0 引言

深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)好發于下肢深靜脈，DVT 是肺動脈栓塞栓子的重要來源，肺栓塞的死亡率接近 30%[1]。DVT 也是惡性腫瘤患者第2 位死亡原因和術后常見的并發癥，發生率為4%-20%[2]。Amirkhosravi 等對75 例術前良性卵巢腫瘤、20 例術前惡性腫瘤病人和30 例健康者進行回顧性分析，研究者采用血栓彈性描記法對病人及健康者的血液特性進行檢測，結果顯示：惡性腫瘤病人的血塊形成速度、血塊堅固性及凝血指標均高于良性腫瘤病人及健康者，表明惡性腫瘤病人更易形成血液高凝狀態[3]。有研究報道，惡性腫瘤并發DVT 的風險較非惡性腫瘤患者高6 倍[4]。在骨科、心臟外科、婦科及血管外科等方面已經有研究證實術后應用低分子肝素預防深靜脈血栓形成的療效性及安全性(出現術后出血并發癥發生率極低)。但目前，我國尚無胃腸道惡性腫瘤術后預防DVT的相關學科指南指導，相關報道也較少[5]，特別是術前應用低分子肝素預防術后DVT 形成方面的研究幾乎為空白。雖然指南均建議術前就可以給予藥物性預防，如評估術中出血風險較大，也應術后排除出血風險后盡早給予[6,7]，不過我國沒有相關的臨床研究證實術前12 小時用藥方案對預防胃腸道惡性腫瘤術后深靜脈血栓形成的療效性及安全性。本研究就胃腸道惡性腫瘤患者術前12 小時應用低分子肝素，通過與對照組比較來評價其預防胃腸道惡性腫瘤術后DVT 的療效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象的選擇

診斷為胃腸道惡性腫瘤(病理確診)，在新疆醫科大學第一附屬醫院胃腸(腫瘤)外科行手術治療的164 位患者，隨機分為2 組，即先按就診順序編號，取隨機數字，按隨機數大小排序，排序序號奇偶確定組別，偶數為低分子肝素組、奇數對照組。最終低分子肝素組82 例、年齡 31～73 歲，其中男55 例，女27 例；對照組82 例，年齡30～73 歲，其中男52 例，女30 例。本研究遵循醫學倫理委員會規定，患者均簽署知情同意書。

1.1.1 入選標準

①組織學或細胞學證實的胃腸道惡性腫瘤；② 18 歲＜年齡＜74 歲，性別不限；③術前雙下肢動靜脈彩超未見深靜脈血栓形成患者；④術前caprini 評分≥3 分(中高危險)；⑤行胃腸道惡性腫瘤根治術的患者。

1.1.2 排除標準

①既往有血栓栓塞性疾病病史患者；②有嚴重肝腎功能衰竭患者；③正在接受抗凝治療者；④血小板減少＜100×109/L 或凝血功能障礙者；⑤出血或嚴重的凝血障礙相關的出血(與肝素治療無關的彌漫性血管內凝血除外)；⑥依諾肝素過敏患者；⑦術前雙下肢動靜脈彩超檢查下肢DVT(+)或合并有下肢血管疾病患者；⑧活動性消化道潰瘍或有出血傾向的器官損傷。

1.2 治療方法

低分子肝素組于術前12 小時應用依諾肝素4000IU 皮下注射1 次，術后12～24 小時應用依諾肝素4000IU 皮下注射 q.d，至術后第7 日。對照組于術后12～24 小時應用依諾肝素40000IU皮下注射 q.d，至術后第7 日。

1.3 觀察指標

①術后第1、4、7 天檢測血D-二聚體(DD)，凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血小板計量(PLT)、血紅蛋白(HB)和纖維蛋白原(FIB)。②記錄患者術中出血量和術后7 天內腹腔引流量。③術后第7 天復查雙下肢深靜脈彩超，確診DVT。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0 軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，2 組間比較用t檢驗；計數資料采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

2018 年11 月至2020 年3 月期間新疆醫科大學第一附屬醫院胃腸腫瘤外科收治的164 例胃腸道惡性腫瘤患者隨機分為2 組，最終低分子肝素組82 例、對照組82 例。2 組患者一般情況比較差異無統計學意義 (P＞0.05)，見表1。

2.2 血液檢測指標

術后第1、4、7 天低分子肝素組的 PT、APTT 、PLT 及HB 與對照組同天比較差異無統計學意義(P＞0.05)；術后第1、4、7 天低分子肝素組的 FIB 及 DD 明顯低于同天對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表 2。

2.3 術中出血量、腹腔引流量及 DVT 發生情況

術中出血量及術后1 周內2 組間腹腔引流量差異無統計學意義(P＞0.05)。低分子肝素組術后無患者發生 DVT；對照組有4例，發生率為4.88%，2例發生于小腿肌間靜脈(左下肢1例，右下肢1 例)，2 例發生于右下肢脛后靜脈。2 組患者下肢 DVT發生率差異有統計學意(P＜0.05)。術中出血量、術后腹腔引流量及 DVT 總的發生情況見表3。

表1 2 組患者一般情況比較

表2 兩組患者術后 1、4、7d 的血液檢測指標比較(n=82，±s)

表2 兩組患者術后 1、4、7d 的血液檢測指標比較(n=82，±s)

注：與對照組術后同天比較，#P＞0.05；與對照組術后同天比較，△P＜0.05。

組別 時間 PT(s) APTT(s) PLT(×109/L) HB(g/L) FIB(g/L) DD(μg/mL)低分子肝素組 術后 1 d 12.3±0.9# 29.2±2.3# 222.94±67.10# 102.94±38.20# 5.0±0.9△ 360.9±58.9△術后 4 d 12.7±0.8# 30.3±3.4# 223.40±70.72# 106.94±40.10# 3.8±0.5△ 207.2±57.5△術后 7 d 14.3±0.6# 32.8±3.3# 230.20±65.74# 110.94±42.20# 2.8±0.6△ 180.6±50.1△對照組 術后 1 d 11.9±0.9 28.9±2.2 223.80±70.71 107.94±39.30 5.6±0.8 378.2±57.4術后 4 d 12.5±0.7 30.6±3.7 224.90±71.73 108.94±39.10 4.7±0.9 253.1±68.4術后 7 d 13.9±0.8 33.5±3.5 235.70±66.72 106.94±39.40 4.1±0.7 236.2±69.3

表3 2 組患者術中出血量、腹腔引流量及 DVT 發生情況比較

3 討論

DVT 是血液在深靜脈內不正常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病，多發生于下肢，血栓脫落可引起肺栓塞。血液的正常狀態通過血管內皮系統、凝血和纖溶系統之間的相互協調作用來維持。Vichow 在19 世紀中期最先提出靜脈血栓形成的三大因素為靜脈血流滯緩、血液高凝狀態及靜脈血管壁損傷，其中任何一個因素發生異常都可導致血栓形成或病理性出血。下肢深靜脈血栓多出現在小腿腓腸肌、大腿、腹股溝等區域。DVT 典型的臨床癥狀包括下肢疼痛、靜脈血栓形成的同側下肢遠端水腫等，通過臥床或抬高患肢可緩解。若不能及時診斷和處理，多數會演變為血栓形成后遺癥，長時間影響患者的生活質量。還有一些病人可能并發肺栓塞，造成極為嚴重的后果，甚至危及生命。惡性腫瘤本身即為DVT 的重要高危因素[8]。惡性腫瘤細胞及其產物與宿主細胞相互作用產生高凝狀態，破壞機體防御血栓形成的功能。惡性腫瘤患者多有凝血機制異常，表現為FDP 增高、血小板增多、血小板聚集功能亢進、纖維蛋白溶解低下和高FIB 血癥等。腫瘤合并DVT 患者的死亡風險可增加 2～6 倍[9-11]。DVT 的危險因素包括長期臥床、肢體制動、大手術或創傷后、腫瘤或家族史等。近年來隨著環境的惡化和生活方式的改變，各類惡性腫瘤的發病率不斷上升，胃腸道惡性腫瘤也成為較常見的惡性腫瘤疾病。外科手術是胃腸道惡性腫瘤的主要治療方法，惡性腫瘤與外科手術兩個危險因素更進一步增加了胃腸道惡性腫瘤患者術后形成深靜脈血栓的風險。腹部大手術后下肢深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥屢見不鮮，嚴重者發生猝死。開放手術發生下肢DVT的風險較高，而惡性腫瘤病人的開放手術發生下肢DVT 風險最高[12,13]。有研究報道，在沒有接受抗凝預防措施的腹部手術病人中，術后DVT 的發生率高達15.8%～24.3%[14,15]。術中患者長時間的固定體位擺放，雙下肢過度外展等因素使靜脈回流障礙，血流流速減慢，血流動力學改變，易造成血栓形成[16]。特別是在胃腸道惡性腫瘤手術操作過程中，對腹盆腔內肌肉，腸系膜等組織牽拉、擠壓，對血管、淋巴、神經等組織切割、分離，會激活內、外源性凝血系統，術中出血也可使血液濃縮，都可使血液成高凝狀態，形成血栓。從解剖層次來看，對于胃腸道惡性腫瘤手術，盆腔的解剖特點促進靜脈血栓形成。盆腔靜脈密集，靜脈壁薄，無靜脈瓣，缺乏有力的支持組織，血流緩慢，術中及術后易發生靜脈回流障礙。其實術后并發DVT 并不少見，以往認為外科術后并發DVT罕見是錯誤的，必須高度重視胃腸道大手術后DVT 的防治。

低分子肝素通過與抗凝血酶Ⅲ結合而發揮其抗凝作用，由于分子量小，與抗凝血酶Ⅲ形成復合物后，與Xa 結合選擇性高，因而選擇性抑制Xa 活性，不影響已經形成的凝血酶，所以抗血栓作用強，抗凝作用弱，而較少引起出血。低分子肝素因生物利用度高、半衰期長、出血副作用少、無需實驗室檢測等優點，使其在臨床上已經成為抗凝治療的首選藥物[17]。目前，我國尚無關于胃腸道惡性腫瘤術后預防DVT 的相關學科指南指導，相關的研究報道也較少[5]。紀烈辰等對直腸癌患者的研究發現，術后早期應用低分子肝素可有效預防下肢DVT 形成且安全性高[18]。侍陽等對92 例胃腸道惡性腫瘤患者的研究發現，低分子肝素組術后有1 例發生 DVT，發生率為2.1%，對照組有7 例，發生率為 15.6%，在術后繼發出血方面，兩組比較，術后腹腔引流量差異無統計學意義[19]。以上研究已經證實，胃腸惡性腫瘤術后早期應用低分子肝素可有效預防下肢DVT 形成且未增加術后出血風險。在本研究中，兩組患者均未出現肺栓塞，對照組患者DVT 發生率為4.88% (4/82)，而低分子肝素組患者經過術前12 小時開始預防性治療后無患者發生DVT(0/50)，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，說明對靜脈血栓栓塞癥(VTE)中高危的胃腸道惡性腫瘤患者術前12 小時開始預防性使用低分子肝素效果顯著。為了避免引起術中及術后手術部位出血，許多臨床醫師術前忽視或者不敢應用抗凝藥物。在本研究中，低分子肝素組與對照組患者術中出血量、術后 1、4、7 天的HB及7d 天內腹腔引流量比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，表明術前12 小時應用低分子肝素抗凝治療安全可靠。本研究還發現，低分子肝素組的FIB 及DD 明顯低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示術前12 小時應用低分子肝素可降低血液的高凝狀態，從而降低術后DVT 形成的風險。初步提示我們對于預防胃腸道惡性腫瘤患者術后DVT 的發生，預防性使用低分子肝素抗凝治療，不要僅僅局限在術后，還要在更早的術前開始預防，甚至于整個圍手術期。由于本研究中患者例數有限，今后還需要更多的大樣本、多中心 、前瞻性隨機對照研究來進一步證實。

綜上所述，對于存在中高危風險VTE 的胃腸道惡性腫瘤患者，術前12 小時應用低分子肝素不僅可以改善術后血液的高凝狀態，還能有效預防下肢 DVT 形成，而且不增加術中和術后的出血風險。