復發性宮頸癌治療進展論述

文茜，陳亞君

(長江大學第二臨床醫學院，湖北 荊州 434000)

0 引言

子宮頸癌是全球婦女中第四大惡性腫瘤[1]，僅次于乳腺癌、結直腸癌、肺癌，在我國居婦科惡性腫瘤首位，在發展中國家死亡率居第二位，全世界每年有超過50 萬婦女被診斷為宮頸癌，每年導致30 萬人死亡[2]。隨著近年來醫學的不斷進步，大部分的宮頸癌患者在經過全程規范化治療之后都能實現長期存活，小部分患者會出現復發或轉移。20%～30%的宮頸癌患者在治療后出現復發或未獲得局部控制，這是導致宮頸癌患者死亡的主要原因。

1 復發性宮頸癌概述

1.1 定義宮頸癌

殘留病灶和復發性宮頸癌之間的區別具有重要意義。復發性宮頸癌定義為宮頸癌患者經過了放療或者根治術后，達到臨床治愈，放療結束3 個月后或完成手術6 個月以后或后再次出現了與原來腫瘤相同病理類型的病灶，手術后復發是指根治術1 年后又出現腫瘤，根治術中肉眼所見全部腫瘤都已切除且手術標本切緣陰性無腫瘤，術后又出現腫瘤稱為復發。反之，則為宮頸癌殘留病灶。

1.2 復發時間及部位

宮頸癌患者在完成治療的最初2 年中，復發的可能性很高。根據國際婦產科聯盟分期，手術主要適用于Ia，Ib1 和IIa 期患者。IIb，IIIa，IIIb，IVa 和IVb 期主要通過放化療治療。臨床試驗表明，基于順鉑的同步放化療是治療IIb-IVa 期的標準方案[3]。但是，幾乎有四分之一的病人在放化療后出現骨盆中央復發。國際婦產科聯盟(FIGO)分期ⅡB 期的患者復發率約為23%，Ⅲ期約為42%，Ⅳ期達74%。復發宮頸癌患者的預后差，既往報道的總治療有效率僅為27%，中位生存時間僅9 個月，5年生存率為3.2%～13%。宮頸癌復發類型是基于復發腫瘤的位置被分類為盆腔、遠端、淋巴結復發[4]。

2 復發性宮頸癌的治療

2.1 治療原則

復發性宮頸癌根據其首次治療的方式，分為術后復發和放療后復發；根據復發的部位，又分為盆腔復發和遠處復發。2020年NCCN 指南和2018 年FIGO 指南，治療方案取決于患者的體能狀況、復發和(或)轉移的部位和病變的程度以及初始治療的方式，存在廣泛的局部轉移或遠處轉移患者應給與最好的支持治療和姑息治療，對于精神狀態良好并且轉移病灶局限的患者，行含鉑雙藥全身化療試驗，無法通過手術或放療挽救的局部復發，全身化療反應差[5]。

2.1.1 未放療區域的盆腔局部復發對于在初始治療后出現中央型復發(陰道頂端,不累及盆壁的復發)的宮頸癌患者,經過全面的評估后未發現遠處轉移性病灶,可以考慮盆腔廓清術(pelvic exenteration, PE)，術后再行EBRT+化療+短距離放射治療。初始手術治療后出現盆腔局部復發的患者還可選擇給予根治性放療。

2.1.2 已放療區域的盆腔中央型復發國際婦產科聯盟(FIGO)和美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)的宮頸癌診治指南都指出,放射治療后盆腔中央型復發的宮頸癌可通過PE 獲得良好的預后,相關文獻報道得出同樣的結論[6,7]，可加或不加術中放療 (IORT)。復發病灶或持續殘留病灶小于2cm 的中央腫塊,有學者認為可行廣泛性子宮切除術[8]。

2.1.3 已放療區域的盆壁復發這類患者通常5 年總生存率低于10%, 如果不能及時控制復發病灶, 所期望的平均生存時間只有7～9 個月[9]。由于其他盆腔結構(小腸、膀胱、直腸)輻射耐量有限，在進行最大照射劑量后，通常不可能再進行照射。通常盆壁復發可以采用橫向擴大盆腔臟器切除術(laterally extended endopelvicresection,LEER) ,將真骨盆內的側壁肌肉和主要血管連同盆腔器官一同切除[10]。手術切除范圍可以包括梨狀肌、閉孔內肌、恥骨尾骨肌、髂尾肌等盆底肌肉和髂內血管系統。當盆腔復發患者的腫瘤較難完全切除時,先行新輔助化療使腫瘤縮小,清除可能難以切凈的腫塊，可以提高手術切除率及降低局部復發率。

2.1.4 腹主動脈旁淋巴結復發除骨盆外，最常見的復發部位是腹主動脈旁淋巴結(para-aortic lymph node，PALN)[11]。孤立性PALN 復發有1.7%至12%接受了根治方案[12,13]。盡管PALN 復發被定義為遠處轉移，但是一些PALN 復發患者可以存活很長時間，對孤立的PALN 局部復發患者，可選擇：同步放化療(CCRT)[14]；腹主動旁淋巴結手術切除，術后補充放化療。

2.1.5 遠處復發轉移遠處轉移患者若可行局部治療，可選擇手術切除±外照射或局部消融±外照射或個體化外照射±全身治療，或者單純化療。不適合局部治療者建議參與臨床試驗或化療或最好的支持治療[15]。

2.2 治療方式分類

2.2.1 手術治療

(1)盆腔廓清術：盆腔廓清術治療復發宮頸癌已經有60 余年歷史，隨著宮頸癌手術治療在術中及術后管理方面的進步，新的廣譜抗生素的應用及重癥醫學的發展使手術相關死亡率降至5%以下。對于行放療之后已放療區域內復發的患者，由于治療方案有限，再次放療效果差，中位生存期約為12 個月[16,17]，盆腔廓清術后預后良好。近年來，由于手術技術在不斷提高，如盆腔填充、陰道重建術等，手術并發癥及病死率明顯下降，相關文獻報道病死率小于10%，5 年生存率有著明顯提高，達30%～60%，術后常見并發癥有切口裂開、盆腔膿毒癥、腸穿孔、尿瘺、腸梗阻等。放療后患者若盆腔內復發，能夠手術切除者，盡量切除，因為正常組織已被照射，易導致組織纖維化，脆性增加，不建議行根治性子宮切除術，建議行PE 術，行手術后再以盆腔動脈插管化療[18]。針對手術方式選擇，周暉等[19]學者總結了盆腔器官廓清術的不同類型及切除范圍，表1 如下。

無遠處轉移的復發性宮頸癌手術治療表1[19]。

(2)次廣泛或廣泛性子宮切除術對于行放療后中心性復發且復發灶腫瘤直徑＜2 cm 的宮頸癌患者適用。對于復發性宮頸癌患者來說，若初始治療方式為放療，很難做到真正的根治，因為放療后引起的組織纖維化作用及手術容易增加損傷及瘺的發生率。白萍等[20]報道，對10 例宮頸癌全量放療后局部腫瘤未控或中心型復發患行次廣泛或廣泛性子宮切除術，行子宮廣泛或次廣泛切除術患者(7 例)的中位生存時間為26 個月，5 年生存率為40.0%。Maneo 等[21]報道，納入34 例放射治療后復發患者，均行根治性子宮切除術，出現各種嚴重并發癥發生率為44%，包括各種瘺、腸道梗阻、盆腔膿腫、輸尿管狹窄、膀胱麻痹等)，各種瘺發生率為15%,包括膀胱-陰道瘺和直腸-陰道瘺。針對術后可能發生的并發癥，術前需充分評估患者身體情況、手術風險。

2.2.2 放射治療

(1)常規放療對于未進行過放射治療的復發性宮頸癌患者，則可選擇根治性放療加或不加同期化療，放療可以達到根治的目的。包德強等[22]對30 例復發性宮頸癌患者行三維適形放射治療，每次2～3Gy、每周3～5 次，共計15～28 次完成，總劑量30～56Gy。有效率(RR)66.6%,其中完全緩解率(CR)23.3%,部分緩解率(PR)43.3%;疼痛緩解率90.9%(20/22),出血完全緩解率91.7%(11/12)。1、2、3 年生存率分別為50.0%、26.7%、16.7%，他們認為三維適形放射治療復發性宮頸癌可以提高局部控制率和延長生存期。考慮到同步放化療在宮頸癌初始治療中的優越性，許多研究開始探索同步放化療治療復發性宮頸癌的優勢。喬佳明等[23]報道，對34 例復發性宮頸癌淋巴結轉移患者給予患者調強放療或調強放療聯合化療治療，治療客觀緩解率，治療客觀緩解率(objective response rate,ORR)為52.94%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為79.41%,6 個月局部控制率為70.59%,中位PFS時間為20 個月，中位OS 時間為36 個月。淋巴結轉移數量≤3枚的患者中位PFS 時間顯著長于淋巴結轉移數量＞3 枚的患者(P＜0.05),ORR、DCR 和中位OS 時間二者之間比較差異均無統計學意義(均P＞0.05)；不論放療劑量是否＜60 Gy 或是否聯合化療，患者的ORR、DCR、中位PFS 時間、中位OS 時間或平均OS 時間比較差異均無統計學意義(均P＞0.05)。放療后患者總體不良反應發生率為88.24%,主要為骨髓抑制、消化道反應和放射性皮炎，經針對性治療后，不良反應很快消失。楊春華等[24]對25 例盆腔復發的宮頸癌患者，采用盆腔調強放療聯合DDP同步化療的方法，給予患者處方劑量95%PTV:50～60Gy/25～30 次/2Gy/次，放療期間同步DDP 周方案化療，觀察患者的臨床療效及不良反應。結果顯示腰腿疼痛緩解率為86.4%(19/22)。陰道出血緩解率為88.9%(16/18),下肢浮腫緩解率為88.2%(15/17),3個月后療效評估，完全緩解率為52%(13/25),部分緩解率為24%(6/25),進展率為16%(4/25),有效率為76%(19/25)。近期不良反應有骨髓抑制、胃腸道反應及泌尿系統反應，≥Ⅲ度骨髓抑制發生率為12%(3/25),胃腸道反應和泌尿系統反應為Ⅰ～Ⅱ級，發生率分別為36%(9/25)、32%(8/25),他們認為調強放療聯合化療治療宮頸癌盆腔復發，能緩解患者癥狀，近期療效好。

(2)術中放療對于放療后復發患者，可以采用術中放療。術中放療是指在開腹手術時，對有腫瘤殘留風險的瘤床或無法切除的孤立殘留病灶進行單次大劑量放療。術中放療可根據風險區域的大小選擇不同施源器來限制照射的面積和深度，避免周圍正常組織接受不必要的照射。

2.2.3 化療

(1)單藥化療 1981 年，美國婦科腫瘤組 (Gynecologic Oncology Group, GOG) 的Ⅱ期臨床實驗奠定了單劑順鉑作為治療晚期子宮頸癌及復發性子宮頸癌的基礎化療藥物。GOG 對不同化療藥物進行了臨床實驗，子宮頸癌單藥化療的總緩解率都比較低，最高為順鉑，可達38%。2020NCCN 指南順鉑仍是治療復發或轉移性子宮頸癌的首選藥物，其他方案包括卡鉑、紫杉醇。

表1

(2)聯合化療根據2020NCCN 指南一線聯合化療方案首選順鉑/紫杉醇/貝伐單抗、卡鉑/紫杉醇/貝伐單抗，其他推薦方案有紫杉醇/順鉑、紫杉醇/卡鉑、拓撲替康/紫杉醇/貝伐單抗、拓撲替康/紫杉醇、順鉑/拓撲替康。對于一線治療后病情進展的患者及不適于使用聯合化療方案的宮頸癌患者，可使用二線單藥化療方案。對于PD-L1 陽性或MSI-H/dMMR 者，使用派姆單抗，其他推薦方案有，貝伐單抗、白蛋白結合紫杉醇、多西他賽等，拉羅替尼或恩曲替尼用于NTRK 基因融合的腫瘤。

貝伐單抗是針對VEGF-A 的單克隆抗體，其目的是使異常的腫瘤脈管系統正常化，增加腫瘤的氧合作用和降低組織液壓力[25]。Tewari 等[26]已經評估了貝伐單抗在452 例復發或轉移性宮頸癌患者中的有效性。在化療中添加貝伐珠單抗與總體生存期增加相關(17.0vs13.3 個月；死亡HR=0.71，98%CI 0.54-0.95，P=0.004)且有更高的緩解率(48%vs 36%，P=0.008)。與單純化療相比，貝伐單抗與2 級或更高級別的高血壓(25%vs 2%)，3 級或更高級別的血栓栓塞事件(8%vs 1%)以及3 級胃腸道瘺管(3%vs 0%)相關。2017 年，Virginia M. Rosen[27]等學者通過系統評價和網絡薈萃分析(NMA)結果表明，與卡鉑-紫杉醇和其他非貝伐單抗治療相比，順鉑-紫杉醇-貝伐單抗和托泊替康-紫杉醇-貝伐單抗具有最高的有效性，并顯示出OS 改善的趨勢。相反，順鉑單藥治療改善OS 的可能性最低。卡鉑-紫杉醇和順鉑-紫杉醇的等效作用表明，貝伐單抗與卡鉑-紫杉醇聯合使用也可能延長OS，盡管需要進一步的臨床研究和實際數據來檢驗該假設。這些發現證明將貝伐單抗聯合標準化療對晚期、持續性和復發性宮頸癌的生存有益。貝伐單抗聯合紫杉醇及拓撲替康或紫杉醇及順鉑可能比其他不含貝伐單抗的化療藥物更能延長總生存期。

2.2.4 靶向治療

除上述提到的貝伐單抗外，其他靶向藥也在復發性宮頸癌的治療中發揮著重要作用。表皮生長因子受體(EGFR)蛋白的過度表達以及基因擴增與復發性宮頸癌密切相關。另外，它也可以直接影響疾病的預后。以下是HER 家族的成員：(i)EGFR / HER1；(ii)HER2；(iii)HER3；(iv)HER4[28]。基因毒性應激可以誘導EGFR 自磷酸化，促進增殖的信號通路，EGFR 還可以通過與DNA 修復機制的成分相互作用來調節DNA 損傷反應[29]。電離輻射可誘導EGFR 內化至細胞核，使EGFR 與DNA-PK 結合，增強DNAPK 復合物的激酶活性并增加DNA 鏈斷裂的修復[30]。此外，EGFR 還可以積極調節前列腺癌細胞系中的ERCC1 表達[31]并與ERCC1 發生物理相互作用[32]，提示EGFR 在DNA 修復中的作用獨立于DNA-PK。實際上，與單獨放療相比，放療和EGFR 抑制劑的組合可以改善局部腫瘤的控制，并且該策略已被引入臨床放療實踐中[33]。V.H. de Almeida 等臨床數據表明，西妥昔單抗是一種抗EGFR的單克隆抗體，可以使婦科腫瘤細胞對放化療敏感[34]。

TisotumabVedotin(TV)，是一種針對組織因子(TF)的抗體-藥物耦聯物(ADC)。組織因子(TF)一種跨膜蛋白，是凝血的主要生理起因，參與血管生成、細胞黏附及運動。腫瘤中TF 參與了腫瘤信號傳導和血管生成的蛋白質，在大多數的實體瘤中的高表達及快速內化，因此TF 是ADC 藥物的理想靶標。將靶向TF 的單抗與可裂解的接頭和細胞毒性藥物單甲基奧瑞他汀E結合起來的新藥能治療多種腫瘤。該藥物對多種實體瘤(宮頸癌、卵巢、子宮內膜、膀胱、前列腺、頭頸部、食道、肺癌)的治療效果正在研究中。Tisotumabvedotin 將單甲基奧瑞他汀E 傳遞至表達TF 的細胞，以誘導直接的細胞毒性和對鄰近細胞的殺傷[17,18]。在復發或轉移性宮頸癌的患者中，David S. Hong[35]等在innovaTV 201 I / II 期研究中發現tisotumabvedotin，在尚無標準治療方法的患者中顯示出可控的安全性，并具有抗腫瘤活性。研究人員和獨立審查委員會評估的ORR 和長期應答之間的一致性進一步支持了tisotumabvedotin 的抗腫瘤活性。tisotumabvedotin 反應的持久性在4 例反應時間＞8 個月的患者中得到了證實，盡管tisotumabvedotin 停用，該患者病例仍顯示持續PR。觀察到的現象表明了tisotumabvedotin 作用機制有多種，包括直接細胞毒性，鄰近細胞殺傷和單甲基奧瑞他汀E 誘導的免疫原性細胞死亡，以及Fcγ 受體介導的效應功能和TF / FVIIa 信號的抑制。治療引發的不良反應有出血相關的事件(由于TF 在凝血中的作用)和眼部事件(例如結膜炎，結膜潰瘍，角膜炎)。鼻出血大部分為1級，不需要臨床干預。大部分的眼部病變為1/2 級，眼部上皮顯示了TF 的表達，這可能是導致眼部病變的原因。

2.2.5 免疫治療

PD-1/PD-L1 抑制劑通過抑制PD-1/PD-L1 信號通路，解除腫瘤細胞對機體免疫系統的抑制，激活免疫系統，從而達到清除腫瘤細胞的作用[36]。PD-L1 表達在34.4%-96%的宮頸癌組織中均有表達，但在正常宮頸組織中很少有表達[37,38]。通過組織學類型分析觀察到80%的宮頸鱗癌中PD-L1 表達[39]。在TCGA 數據庫中，在22%的宮頸鱗狀細胞癌患者中觀察到PD-L1 出現擴增[40]。此外，PD-L1 可以在TILs 上表達，這在抗腫瘤反應阻滯中起作用。在宮頸鱗狀細胞癌樣本研究中，癌細胞和TIL 中PD-L1 的表達率分別為59.1%和47.0%[41]。這些數據表明PD-L1 和PD-1 在宮頸癌腫瘤細胞和間質中廣泛表達，從而為PD-1 / PD-L1 抑制劑治療奠定基礎。

在宮頸癌中進行的免疫抑制劑的臨床試驗是KEYNOTE-158，研究了Pembrolizumab 在多種癌癥類型中的抗腫瘤活性和安全性。納入的宮頸癌患者中79%PD-L1 陽性 (≥1%為陽性)。在PD-L1 陽性腫瘤人群中，中位PFS 為2.1 個月(95%CI，2.1-2.3)。在總人群中，OS 的中位OS 為9.4 個月(95%CI，7.7-13.1)，在PD-L1 陽性腫瘤人群中，平均OS 為11 個月(95%CI，9.1-14.1個月)[42]，根據研究結果，在2018 年6 月，美國FDA 批準抗PD1阻斷劑pembrolizumab 用于復發或轉移性宮頸癌[43]。CheckMate 358 是一項I / II 期研究，旨在研究nivolumab 對病毒相關的腫瘤的抗腫瘤活性和安全性。共入組十九名宮頸癌患者。18 例患者處于FIGO 的III 或IV 期。18 名患者中有17 名(89.5%)曾經接受過放療。每兩周靜脈給予Nivolumab 240 mg，治療兩年。ORR 為26.3%(五例患者)。三名患者曾接受過外科手術和放射治療，三名患者中的兩名曾接受過針對復發/轉移性疾病的全身療法。在PD-L1 陽性腫瘤患者中，ORR 為20.0%。總人口中位數PFS 為5.1 個月(95%CI，1.9-9.1)[44]。另一種PD1 阻斷劑西米普利單抗也顯示出這種潛力，無論是單一療法還是放射療法聯合療法，目前都處于III 期臨床試驗中。其他檢查點抑制劑包括durvalumab，atezolizumab 和camrelizumab 處于該疾病臨床開發的不同階段。最后，根據較早的研究結果，涉及的PARP 抑制劑rucaparib 和olaparib 均處于II 期臨床試驗[45]。

3 小結

近幾年，免疫治療在復發性宮頸癌的研究取得了較大進展，但仍不可代替手術及放療在復發性宮頸癌中的地位。根據患者具體情況制定合理的個體化治療方案，合理使用手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種治療方法，把不同治療方式的優勢及缺點向患者及家屬清楚講述，決定治療方案時將會出現的各種風險充分評估。關于現階段的靶向治療及免疫治療的效果及不良反應有待于進一步研究。