熊去氧膽酸應答不佳的原發性膽汁性膽管炎的治療進展

江婷婷，楊晴

(暨南大學附屬珠海醫院感染肝病科，廣東 珠海 519000)

1 PBC 的概況

原發性膽汁性膽管炎(PBC)既往又稱原發性膽汁性肝硬化，是一種針對膽管上皮細胞的自身免疫介導、以小葉間膽管非化膿性破壞性膽管炎為特征的慢性自身免疫性肝病。約50%的PBC 患者因體檢發現肝生化指標異常而無明顯臨床癥狀，但多數患者會于5 年內相繼出現乏力、皮膚瘙癢等癥狀，隨著疾病進展，可能出現膽汁淤積癥相關表現、肝硬化相關表現及其他自身免疫性疾病的相關表現[1]。

PBC 的診斷需要結合其臨床表現、生化檢查、免疫學檢查、影像學檢查及肝活組織病理學檢查綜合診斷[2]，目前主要依據1998 年巴黎標準對PBC 的診斷標準[3]：①ALP＞2×ULN或GGT＞5×ULN；②血清AMA 或AMA M2 陽性且AMA 滴度＞1:40；③肝臟組織病理學符合PBC。由于PBC 的血清學標志物特異性較強，尤其是血清抗線立體抗體(antimitochondrial antibody，AMA)，超過90%的PBC 患者血清呈AMA 陽性，因此有學者建議血清AMA 陽性并且具有典型臨床表現和生物化學異常的患者，可診斷為PBC 而不必行肝活組織檢查。然而，仍有5%-10%AMA 的PBC 患者血清AMA 呈陰性。因此，具有PBC 典型臨床表現和生物化學異常而血清AMA 陰性者，或AMA 陰性或懷疑合并有其他自身免疫性疾病或其他原因所致膽汁淤積者如自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、結節病或藥物誘發的膽汁淤積等。，建議行肝活組織病理學檢查明確診斷。

2 PBC 的治療現狀

熊去氧膽酸(UDCA)是目前FDA 推薦的治療PBC 的唯一一線藥物。UDCA 的化學結構為3ɑ、7β-二羥基、5β 膽烷酸，是疏水性鵝去氧膽酸經腸道細菌作用后產生的7β 羥基差向異構體。正常人膽汁酸池中主要為膽酸、脫氧膽酸、鵝去氧膽酸等疏水性膽汁酸，具有肝細胞毒性。而親水性膽汁酸熊去氧膽酸含量極少，不足膽汁酸池總量的4%。口服UDCA 在回腸吸收后經門脈系統進入肝臟，與甘氨酸、牛磺酸結合后形成甘氨酸熊去氧膽酸和可溶性牛磺熊去氧膽酸，同時，可降低膽汁酸池中含量高的疏水性鵝去氧膽酸，并促進內源性膽汁酸的排泄并抑制其吸收，達到改變膽汁酸池中親水性/疏水性膽汁酸的比例，減少疏水性膽汁酸對肝細胞的毒性。此外，UDCA 還有抑制細胞凋亡、抑制炎癥、抗氧化和免疫調節等作用[4]。指南推薦劑量為13～15 mg/kg/d，長期應用可改善肝生化指標、延緩PBC的進展、降低肝纖維化及肝硬化等并發癥發生率以及延長無肝移植生存時間[5]。但仍有約1/3的PBC患者對UDCA應答欠佳[6]。

3 對UDCA 治療后的生化應答評價標準

因存在部分患者對UDCA 治療應答欠佳，因此在使用UDCA 治療一定時間后，需對患者進行生化指標評價以確定療效，研究發現，經UDCA 治療且生化應答良好的PBC 患者與健康人的預后相似[7]。而對UDCA 應答欠佳的PBC 患者則病程進展快速，其肝移植和死亡的風險較UDCA 應答良好的患者明顯增加[8]。

目前有多種用于UDCA 治療后的生化應答的評價標準，具體見表1。其中巴黎I 標準適用于PBC 患者的風險分層，多倫多標準適用于預測PBC 患者的肝組織學進展，巴黎II 標準適用于早期PBC患者(病理學分期為I～II期)。但除了多倫多標準外，其他標準多數都是中小型單中心縱向隊列回顧性研究，因此，基于多中心、大樣本數據而獲得的連續積分系統定性評估(UKPBC 風險評分、GLOBE 評分)更顯優勢，可預測未來特定時間點發生肝移植或肝臟相關死亡的風險。

表1 PBC 對UDCA 應答的生化標準

4 UDCA 應答不佳的PBC 患者的治療

4.1 奧貝膽酸

奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)又名6-乙基鵝去氧膽酸，是人初級膽汁酸鵝去氧膽酸的一種衍生物，可作為法尼醇X 受體 (farnesoid X receptor, FXR)的配體，OCA 通過激活FXR 來減少膽汁酸的合成并促進膽汁酸的轉化、代謝，從而減輕PBC 膽汁淤積、改善肝生化指標和炎癥指標[18]，此外，OCA 還可通過調節膽汁酸的動態平衡來抑制肝星狀細胞(HSC)的激活從而起到預防肝纖維化的作用，但不能抑制肝細胞凋亡。有研究發現，當OCA 與凋亡抑制劑IDN-6556 并用時，可觀察到抗纖維化作用增強。因此，聯合較低劑量的凋亡抑制劑和OCA 可能是一種新的肝纖維化治療策略[19]。

OCA 作為唯一被批準的二線藥物，目前已經進行了3 期臨床試驗，I 期試驗結果未公布，Ⅱ、Ⅲ期均采用了隨機雙盲安慰劑對照試驗的形式對UDCA 應答不佳或不能耐受UDCA 的患者使用不同劑量的OCA 治療一定時間后的肝生化指標的下降進行對比。Ⅱ期臨床試驗[10]將患者隨機分配到安慰劑組和OCA(10mg/d、25mg/d、50mg/d)組中，同時患者在整個研究中維持其現有劑量的UDCA，試驗時間為3 個月，結果顯示：OCA 各組ALP、GGT、ALT 水平均較安慰劑組顯著降低。Ⅲ期臨床試驗[20]將患者隨機分配到安慰劑組和OCA(10mg/d，5～10mg/d)組中，其中約93%的患者仍維持其現有劑量的UDCA 作為基本治療。試驗時間為12 個月，試驗終點目標為：ALP＜1.67×ULN 或ALP 降低至少15%，同時TBil 在正常范圍內。結果顯示：OCA組達到終點的患者百分比均顯著高于安慰劑組，分別為10 mg組(47%)、5～10 mg 組(46%)和 安 慰 劑 組(10%)。OCA 作 為 對UDCA 應答不佳或對UDCA 不耐受的PBC 患者的治療已經納入指南[21]中，OCA 聯合UDCA 可用于對UDCA 應答不佳或對UDCA 不耐受的PBC 患者，其初始劑量為5mg，根據患者耐受性在6 個月內劑量滴定至10mg。

綜上，OCA 為對UDCA 應答不佳的PBC 患者提供了新的治療方案。但OCA 治療過程中出現的呈劑量依賴性瘙癢限制了部分患者的使用。此外，一項在可模仿人類血脂異常的金敘利亞倉鼠的研究中發現，OCA 可使倉鼠的高密度脂蛋白下降、膽固醇總量上升和低密度脂蛋白膽固醇上升[22]。但OCA 治療的患者是否也可能出現相似的血脂異常并產生長期心血管風險尚未可知。同時，OCA 的長期療效及安全性尚需更多長期隨機、雙盲、多中心對照試驗和前瞻性隨訪試驗加以驗證。

4.2 貝特類藥物

貝特類藥物屬于苯氧芳酸類衍生物，是一類人工合成的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的配體，包括吉非貝齊、苯扎貝特、非諾貝特、環丙貝特等，其中治療PBC 的主要藥物為苯扎貝特和非諾貝特。

貝特類藥物可通過激活PPAR 對膽汁酸的合成、攝取及代謝過程進行調控，從而減少膽汁淤積。貝特類藥物激活PPAR、孕烷X 受體(PXR)還可通過抗氧化應激、調節肝星狀細胞(HSC)及血管張力，而發揮抗肝纖維化作用。同時，PPARα 和PPARγ配體是重要的免疫調節介質，可通過抑制單核/巨噬細胞、CD4+T 淋巴細胞，調節炎癥基因來抑制炎癥反應。此外，貝特類藥物可能通過介導NF-κB 信號通路及上調C 末端調節蛋白來阻斷AKT 信號通路，進而對腫瘤細胞具有抗增殖、促凋作用[23]。國內外多項研究均表明在UDCA 應答不佳的PBC 患者中UDCA 聯合貝特類藥物可明顯改善患者ALT、ALP、GGT、TG、IgM 和膽固醇，且不良事件發生率與UDCA 單藥治療無明顯增加[24]。Weijia D[25]等進行的一項回顧性隊列研究中，將患者分為肝硬化組與非肝硬化組，結果顯示非諾貝特聯合治療對兩組患者的ALT、ALP、GGT、TG、IgM 和膽固醇均明顯改善，且兩組間的不良事件總發生率無明顯差異，但有發生潛在肝損傷和腎毒性的可能。而在Christophe C[26]的一項雙盲、安慰劑對照試驗中發現：苯扎貝特組的肌痛發生率(20%)和血清肌酐水平均較安慰劑組升高。

綜上，貝特類藥物與UDCA 聯合治療在改善肝生化指標方面更具優勢。近年來許多研究報道了貝特類藥物還具有提高患者生存率，降低患者的GLOBE 評分、肝臟相關事件發生率及病死率的作用[27]。但需警惕治療過程中發生肌痛、潛在肝毒性及腎毒性等可能。此外，目前相關試驗的研究人群多為非肝硬化的PBC 患者，非肝硬化人群較少，貝特類藥物在肝硬化患者中應用的安全性及長期療效還需更對的長期的大樣本隨機對照試驗進行驗證。

4.3 免疫調節及免疫抑制劑

PBC 是一種自身免疫性疾病，但具體病因和發病機制至今尚不完全清楚。但PBC 患者中常見多種自身抗體、免疫球蛋白M(IgM)呈高滴度表達，患者的肝臟組織中可見B 細胞浸潤、大量自然殺傷(NK)細胞，同時，受損膽管周圍存在CD56+NK 細胞及單核浸潤，以及大量致病性CD4+T 細胞和CD8+T 細胞。因此，目前認為免疫失衡可能是其發病機制之一[28]。

既往有研究曾使用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素、利度胺，秋水仙堿、沙霉酚酸酯等與UDCA 聯合治療PBC，但效果欠佳，患者的生化指標、組織學進展及總體生存率并未得到明顯改善，甚至有發生嚴重不良事件的風險[29]。

布地奈德是一種強效的合成糖皮質激素，同時是糖皮質激素受體/孕烷X 受體(PXR)激動劑，參與膽汁酸的合成、轉運和代謝。有研究表明布地奈德與UDCA 聯合使用能夠改善肝組織學和生化，是潛在的PBC 二線治療藥物之一。因布地奈德在健康人肝臟中有90%的首過效應，因此全身副作用較潑尼松明顯減少[30]，但長期使用仍有發生糖皮質激素相關副作用的風險，尤其是骨質疏松風險。同時由于其藥效動力學特點，晚期PBC 患者中布地奈德的血漿藥物濃度水平增加會導致不良反應加重，因此不推薦組織學分期IV 期PBC 患者使用布地奈德聯合治療[21]，其安全性仍有待驗證。

4.4 生物治療

目前抗CD-20(利妥昔單抗)等新型的生物制劑已廣泛應用于多種自身免疫性疾病的治療中，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡及自身免疫溶血性貧血等。利妥昔單抗是一種與CD20 抗原結合的單克隆抗體，能依賴補體和抗體介導的細胞毒作用，消耗B 淋巴細胞，減少自身抗體分泌，從而抑制免疫反應。多項研究發現，利妥昔單抗對抑制PBC 患者免疫反應，降低血清IgG、AMA 等自身抗體及ALP 水平，但對改善PBC 患者乏力癥狀無顯著效果[31]。關于生物制劑是否可廣泛用于治療PBC 患者，目前相關研究有限，仍需大樣本隨機雙盲對照研究驗證其療效級安全性。

4.5 間充質干細胞移植

間充質干細胞(MSC)移植亦被認為是自身免疫性肝病的潛在治療手段，國內已針對其開展相關臨床研究。王立等[32]對10 例UDCA 應答不佳的PBC 患者進行BM-MSC 移植治療，結果發現，異基因BM-MSC 移植的安全性好，可降低轉氨酶等生化指標，改善患者生活質量，但對肝臟病理無明顯改善。其機制可能通過下調PBC 患者外周血CD8～+T 細胞，上調CD4～+CD25～+Foxp3～+T 細胞和升高外周血IL-10 濃度來實現對PBC 患者的體內免疫調節作用。

5 小結

近年來大量關于UDCA 應答不佳PBC 的藥物研究不斷涌現。奧貝膽酸已被指南推薦作為二線藥物治療對UDCA 應答不佳的PBC 患者。而貝特類藥物或布地奈德聯合UDCA 治療的相關研究證實對降低患者血清IgG、AMA 等自身抗體及ALT、ALP 水平等有明顯作用，并且能在一定程度上改善患者的預后，可能成為UDCA 應答欠佳PBC 長期治療的選擇之一，但其長期療效及安全性仍需更多的大樣本隨機對照試驗來驗證。同時，關于生物制劑、抗逆轉錄病毒藥物、改變膽汁酸生成或重吸收藥物如TGR5 激動劑、FGF-19 及間充質干細胞移植等治療的研究亦顯示出對UDCA 應答欠佳PBC 治療的有效性，有望成為UDCA 應答欠佳PBC 治療的新方法。肝移植仍然是延長終末期 PBC 患者壽命的唯一治療方法。