高血壓與輕度認知功能障礙

楊添添，常靜

(重慶醫科大學附屬第一醫院心內科，重慶 400016)

1 認知障礙分型與診斷

輕度認知障礙(Mild Cognitive impairment，MCI)在老年人群常見，中國老年 MCI 的患病率為14%，其中男性為12.1%，女性為 14.8%。60-69 歲、70-79 歲、≥80 歲的患病率分別為8%、13.1%、23.4%[1]。輕度認知功能障礙通用診斷標準：(1)有認知能力下降癥狀，根據認知測驗發現存在一個或多個認知功能域損害；(2)尚未達到癡呆的診斷；(3)日常功能活動基本正常。Petersen 等[2]認為輕度功能障礙由記憶功能是否受損分為遺忘型和非遺忘型，遺忘型和非遺忘型又因是否合并其他區域的損害各自分出2 個亞型(詳見圖1)。一般通過量表評估患者認知功能，常用評估量表有簡易精神狀態量表、Loewenstein 認知功能評估量表、蒙特利爾量表、老年快速認知篩查量表等，《中國癡呆與認知障礙診治指南》推薦蒙特利爾認知評估(MoCA)用于早期篩查MCI[38]，推薦等級為A 級。目前沒有高質量的證據支持CI 的藥物治療[3]，干預僅限于初級預防和管理已知的可改變的認知障礙和癡呆危險因素。

圖1 [2]

2 血壓與認知功能減退關系

研究發現在控制性別、年齡等基本人口特征因素后，血管危險因素同多項認知呈負相關[4]，且血管性危險因素越多認知功能損害的概率就越大[5]。高血壓可通過破壞大腦血管結構及大腦血流調節等機制促使顱內慢性廣泛的低灌注、微血管改變、內皮障礙和血腦屏障破壞導致輕度認知功能障礙[6]。大多數縱向顯示血壓升高與認知能力下降有關，臨床研究中常用血壓變異性、直立性低血壓、收縮壓、舒張壓、脈壓等指標評估血壓與輕度認知功能障礙關系，Yue-Bin Lv 的研究表明包括收縮壓、舒張壓、舒張壓在內的血壓值和認知功能之間存在u 型關系[7]，Launer 表明收縮壓每增加10 毫米汞柱，認知功能損害的風險就增加7%[8]，還有研究分析認知能力下降同血壓變異性升高相關[10,35]以及直立性高血壓可以預測老年人認知下降的發病[9]。多數隨機研究表明，血壓降低對認知功能的影響具有異質性，有時是相互矛盾的，造成這種異質性的原因包括高血壓影響大腦的多種機制、用于評估的認知工具的多樣性以及抗高血壓治療的差異。

高血壓與認知功能受損有關，尤其是影響處理速度、注意力、判斷和推理，并在較小程度上影響情景記憶，處理速度、注意力、判斷和推理，這三個認知領域都被認為依賴于額葉功能和白質連接，研究表明白質損傷會導致這些連接的中斷從而導致認知障礙的發生。

3 高血壓參與認知功能減退病理機制

3.1 大動脈阻塞、彈性減退

大動脈硬化和認知障礙之間的聯系已經被一些橫斷面研究報道，并在縱向研究中得到證實[11]。高血壓通過慢性腔內壓力刺激平滑肌細胞的生長和增強阻力動脈中膜厚度引起肥厚性重塑；膠原沉積、彈性蛋白碎裂及細胞外基質蛋白的積累引起富營養化重塑[12]。血管壁厚度增加、擴張減弱和血管硬化導致血管腔縮小、低灌注、血管閉塞，大小血管病變相互協同引起顱內灌注不足，大腦營養物質合成及代謝發生障礙的同時引起腦梗塞的離散區域、深部白質和腦室周圍的彌漫性缺血，最終引起血管性認知障礙，另一方面可通過破壞神經元及突觸穩定性引起阿爾茨海默病的發病[14,36,37]。此外，有研究表明慢性高血壓可能還會影響大腦皮層的激活[13]。

3.2 微血管病變

血壓升高會引起顱內小血管管壁增厚、壞死、動脈瘤形成及微血管丟失，進一步形成顱內微出血、微梗死、白質病變。微出血、微梗死常表現為靜息性腦梗死，臨床無明顯癥狀，微血管丟失與靜息腦血流減少相關，血管氧化應激抑制營養因子的產生和作用可能參與該血管萎縮的病理過程。微血管病變導致小流域低灌注，引起慢性腦缺血所致的神經纖維脫髓鞘而形成的水分聚集，在MRI 影像學表現為腦白質高信號[15]。白質病變、靜息腔隙性梗死、腦微出血和血管稀疏的病變可作為腦微血管疾病的指標[12]。大量研究顯示白質損傷參與高血壓患者輕度認知功能障礙的發展過程。

3.3 腦內循環調節機制破壞

顱內循環調節機制的受損是自動調節機制破壞以及血管重塑和硬化共同作用的后果。在一定灌注壓不變時，血壓與灌注壓成正比變化，高血壓使顱內自動調節曲線發生右移可引起缺血性腦損傷，由于白質由不同動脈區域的終末分支供血，因此發生灌注不足最容易導致白質受損[16]。顱內灌注壓的改變打破了原有的氧和二氧化碳的平衡以及內皮一氧化碳(NO)等代謝物的改變共同作用導致患者顱內灌注減少從而導致輕度認知功能障礙的發生。

3.4 微循環功能受損

微循環受損是血管結構性改變及功能性改變(如代謝)綜合作用的結局。血管狹窄、閉塞導致腦循環長期營養供給不足會導致能量合成利用障礙、神經遞質紊亂和受體缺失、腦白質損害、神經元缺陷，從而影響認知功能[17]。同時，慢性高血壓致深部白質的腦小動脈灌注不足可導致患者代謝物質清除受阻，進而膠原蛋白在大腦深部靜脈系統的沉積，尤其背側腦室周圍區域的沉積最為明顯，由此導致的室周靜脈功能不全會干擾間質腦液循環，促進淀粉樣蛋白沉積在皮質中形成斑塊，在血管周圍形成淀粉樣血管病變影響認知功能[18]。

3.5 血腦屏障破壞

血腦屏障限制著血液和大腦之間的分子交換，其調節分子進入和離開大腦的主要機制有三種：緊密連接、活躍的雙向轉運體和囊泡轉運。高血壓所致血腦屏障破壞具體機制尚未完全闡明，但有一種假說[19]認為，缺氧導致易感白質區血流量減少，導致金屬蛋白酶激活，從而促進血腦屏障損傷；包括維持血腦屏障所需要的細胞的丟失或功能障礙也可能導致血腦屏受損。血腦屏障的破壞導致血漿蛋白外滲導致血管和血管周圍炎癥和微血管血栓形成被認為是血腦屏障損傷致病原因。眾多研究表明血漿成分免疫球蛋白泄漏可誘導小膠質細胞的激活、神經炎癥的產生進而導致輕度認知功能障礙。

3.6 神經血管耦合破壞

血管、血管周圍和腦細胞作為一個單位一起工作，稱為神經血管單位(NVU)，大腦中細胞活動的增加需要增加相應的比例血液流動，這種調節被稱為神經血管耦合或功能充血。在細胞活化過程中，神經血管耦合可確保氧、葡萄糖和其他營養物質的充分輸送，同時清除代謝副產物。作為對神經激活的反應，神經元和神經膠質細胞產生與血管細胞溝通的信號，導致高度受限于激活區域的血液流量增加。高血壓可減輕由神經活動引起的腦血流增加，由此產生的能量需求和血流輸送不匹配，以及大腦基礎結構受損，也是導致認知功能下降的原因之一。

4 治療

4.1 非藥物治療

常見的非藥物治療包括作業療法、計算機輔助訓練系統、高壓氧治療、有氧訓練等，國內還將穴位治療用于改善認知。作業療法(occupational therapy，簡稱OT)是針對性的根據患者認知障礙類型進行的作業訓練；計算機輔助訓練系統同作業療法類似，是通過計算機進行訓練操作[20]；高壓氧治療可以通過增加血液氧含量改善患者腦缺氧狀況而改善患者的認知障礙；重復經顱磁刺激(repetitive TMS，rTMS) 通過磁脈沖可以調節大腦的生物電活動[21,22]，小腦頂核電刺激療法因其可擴張大腦血管來改善腦循環而運用于認知障礙的治療。王偉等人[23]也將頭部穴位治療用于治療認知障礙；有研究證明其他輔助手段如社區干預、太極拳[20]、有氧運動[25]等有效改善認知功能的作用。

有研究發現為期24 周的多成分干預計劃(每周兩次在社區參加90 分鐘的鍛煉，認知或社交活動)可有效改善MCI 老年人的空間工作記憶并維持身體活動[26]。，這種對日常生活、認知、社交活動作為其內容的多成分療法的干預療法被證明對認知障礙者有效[27]。心理調適能力差是高血壓患者認知功能障礙的危險因素[24]，故在輕度認知功能障礙患者認知訓練過程對其進行精神和心理治療也對患者康復起到重要輔助作用。

4.2 藥物治療

現目前沒有高質量證據支持的改善認知功能的藥物，高血壓合并輕度認知功能障礙患者降壓治療同時能改善患者認知功能。現目前國內外研究對降壓治療是否改善認知功能意見不一致。有研究表明高血壓患者未接受降壓治療的認知功能障礙風險較正常人增加了4.3 倍，而降壓治療的高血壓患者認知功能障礙風險較正常人增加為1.9 倍[28]。在一項對1,301 名75 歲沒有癡呆的老年人平均隨訪期限為3 年的研究中發現降壓治療的高血壓患者與未接受治療的高血壓患者相比降低了30%的癡呆發生率[29]。

日本一項基于美裔老年男性研究顯示β 受體阻滯劑的使用與認知障礙發生的風險較低相關[30]；一項納入50,000 病例，27 項研究的的薈萃分析發現使用利尿劑隨訪≥5 年的患者發生認知能力下降風險降低[31]。一項基于CCB 降壓方案的大型試驗表明，在60 歲的參與者平均2 年的隨訪中，癡呆、VD 和AD 的發生率降低50%[32]。CCBs 除了降低血壓還可能具有神經保護作用，通過防止鈣失調、減少神經元鈣內流和相應的神經元損傷。然而，在一項系統回顧中，沒有發現明確的證據表明CCBs 對AD 的發病率有保護作用。近年一項關于RAAS 的綜述得出結論：RAAS 抑制劑可通過血腦屏障抑制海馬中RAAS系統，因此在預防認知下降方面具有優勢[33]。ARBs 可能通過穿越血腦屏障和增加腦血流量而具有神經保護作用。ACE 抑制劑可通過拮抗AngII 抑制乙酰膽堿釋放及調節炎癥反應延緩患者輕度認知功能障礙的進展。一項關于培哚普利治療高血壓患者的研究顯示降壓治療過程中患者白質高信號進展停止或延遲。而另一項臨床試驗的影像學亞研究報告稱替米沙坦對白質高信號進展沒有預防作用，但接受該藥物治療的患者的中位白質信號負擔有所減輕。此外，另有研究表明新型口服降糖藥物SGLT2 在輕度降壓作用同時可改善患者認知功能[34]，具體機制不清楚。

總之，大量研究表明降壓治療會一定程度改善患者認知功能，其中大部分研究支持CCBs、RASS 抑制劑對患者認知有改善作用。

5 總結

目前國內外在認知功能及高血壓關系、病理機制等研究眾多，主要觀點是高血壓通過大小血管重構，損害腦內循環調節機制，破壞微循環、血腦屏障及神經血管耦合促進輕度認知功能障礙的發展，但病理發展中的細胞分子學變化尚未研究透徹。輕度認知功能障礙不僅僅受包括高血壓在內的血管危險因素影響，還與個人行為、機體代謝及伴隨心身疾病等關系密切，目前臨床關于輕度認知功能障礙與血壓關系相關的研究由于評估認知的工具多樣性以及高血壓病史長短和抗高血壓治療的差異性導致高血壓與輕度認知功能障礙之間關系的結果具有異質性。現已有大量研究表明降壓壓治療可在認知方面獲益，高血壓通過改變顱內血管結構及腦內循環自動調節等機制影響患者運動速度、執行功能及情景記憶，高血壓患者在降壓治療的同時可結合作業療法、高壓氧治療、心理輔導等方式改善患者認知功能。未來有關高血壓與認知功能損害相關研究應可采用多個高血壓指標與認知功能之間關系進行驗證，應更重視對高血壓患者不同認知領域的評估，使高血壓與認知功能關系更為清晰。