中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后焦慮抑郁狀態(tài)療效的Meta分析

周華東，龍賢，孔德嬌，張竣瑋，顧健霞，2

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）因其具有手術(shù)成功率高、療效顯著以及術(shù)后并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)，在目前臨床上廣泛采用。但多項(xiàng)研究表明部分 PCI 患者術(shù)后合并焦慮抑郁，若不積極處理患者術(shù)后的焦慮、抑郁癥狀，其再發(fā)主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)可能增加20%～30%[1]。所以PCI術(shù)后焦慮抑郁病人“雙心同治”至關(guān)重要。對(duì)此，臨床上多采用抗焦慮抑郁藥物，然而此類藥物副作用多、易產(chǎn)生成癮性和耐藥性。中醫(yī)藥治療焦慮抑郁，效果好、毒副作用少，逐漸成為近年來研究的新方向。本研究采用meta分析方法對(duì)中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后伴焦慮抑郁系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床治療提供參考。

資料與方法

1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：既往無抑郁病史及家族史，PCI術(shù)后伴焦慮抑郁的患者；③干預(yù)措施；樣本量≥40例；療程≥4周；試驗(yàn)組有采用中醫(yī)藥治療，包括湯劑、中成藥；對(duì)照組西藥治療。④結(jié)局指標(biāo)：納入研究中至少含有下列1項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)：⑴臨床療效（有效、顯效視為有效）；⑵漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分或焦慮自評(píng)量表（SAS）；⑶漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分或抑郁自評(píng)量表（SDS）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述，系統(tǒng)評(píng)價(jià)和非臨床研究等；②不符合RCT試驗(yàn)或試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理；③無法獲取全文的文獻(xiàn)；④無法從文獻(xiàn)中提取出有效結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

2 檢索策略

檢索CNKI、VIP、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Sinomed）、萬方和Pubmed自建庫至2020年5月所有相關(guān)文獻(xiàn)。兩人依次檢索以免漏檢。中文數(shù)據(jù)庫檢索策略（以CNKI為例）：SU= （（‘pci’+’冠狀動(dòng)脈介入’）*’術(shù)后’*（‘焦慮’+’抑郁’+’心理’）） AND（AB= （‘中藥’+’中西醫(yī)’+’中醫(yī)’） OR KY= （‘中藥’+’中西醫(yī)’+’中醫(yī)’） OR TI= （‘中藥’+’中西醫(yī)’+’中醫(yī)’）） AND FT= ‘隨機(jī)’；Pubmed檢索策略：（"percutaneous coronary intervention"[MeSH Terms]AND "postoperative period/psychology"[MeSH Terms]）AND "medicine，chinese traditional"[MeSH Terms]

3 數(shù)據(jù)提取

依據(jù)PRISMA要求，由2名檢索人員進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選與數(shù)據(jù)提取，若有意見分歧，先共同討論，仍意見不同，則由第3人決定是否納入。文獻(xiàn)資料使用NoteExpress軟件進(jìn)行管理。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：作者、年份、干預(yù)及對(duì)照措施、樣本基本情況、結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)等相關(guān)指標(biāo)。

4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)按照J(rèn)adad量表[2]，該量表從隨機(jī)、盲法和失訪與退出三個(gè)方面對(duì)RCT文進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，總分5分，0分的排除，1-2分為低質(zhì)量，3-5分為高質(zhì)量。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Review Manager5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量效應(yīng)量用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%可信區(qū)間（95%CI）；本研究連續(xù)型變量效應(yīng)量均采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)量表評(píng)分故用均數(shù)差（MD）和95%可信區(qū)間（95%CI）。當(dāng)I2＜50%且P≥0.1時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2≥50%且P＜0.1時(shí)，認(rèn)為存在異質(zhì)性，視情況進(jìn)行敏感性分析或亞組分析查明異質(zhì)性來源。若仍具有異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得到文獻(xiàn)148篇，剔出不合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后納入18篇[3-20]RCT文獻(xiàn)（均為中文），共納入1980例患者。具體篩選流程見圖1。

2 文獻(xiàn)納入特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入 18 篇文獻(xiàn)中，6 篇[3，4，7，9，10，16]采用中醫(yī)藥與西藥常規(guī)治療對(duì)比，12 篇[5，6，8，11-15，17-20]采用中醫(yī)藥與抗抑郁西藥作對(duì)比。16篇[3-11，13-20]文獻(xiàn)采用臨床療效作為評(píng)價(jià)指標(biāo)；焦慮抑郁量表評(píng)價(jià)指標(biāo)方面：10篇[5，6，8，11-13，17-20]采 用 HAMD，4 篇[3，5，9，10]采 用 HAMA，4篇[4，7，10，15]采用 SAS，3 篇[4，7，18]采用 SDS。有 10 篇[6，7，9-13，17，18，20]文獻(xiàn)匯報(bào)了實(shí)驗(yàn)過程中的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)質(zhì)量方面 3 分的 1 篇[5]，12 篇[3，4，6-10，13，14，17-19]為 2 分，1 分的 5 篇[11，12，15，16，20]。文獻(xiàn)基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)條目見表1。

3 結(jié)局指標(biāo)Meta分析

3.1 臨床療效亞組分析 納入文獻(xiàn)中有16篇[3-11，13-20]對(duì)比了中醫(yī)藥干預(yù)治療與單純西藥治療后的臨床療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.008＜0.1；I2=60%＞50%）有異質(zhì)性，需要進(jìn)行異質(zhì)性的查找。基于本次研究納入16個(gè)RCT中有11個(gè)RCT使用了抗焦慮抑郁西藥，其余5個(gè)未使用。有理由相信是否應(yīng)用抗焦慮抑郁西藥可能是異質(zhì)性來源，故按是否使用抗抑郁西藥分類進(jìn)行亞組分析，見圖2。

亞組分析Q 檢驗(yàn)（P=0.0003＜0.1；I2=84.3%＞50%）說明兩組具有顯著異質(zhì)性。其中未使用抗抑郁藥亞組組內(nèi)有異質(zhì)性（P=0.02＜0.1；I2=67%＞50%），實(shí)施敏感性分析發(fā)現(xiàn)莫衛(wèi)焱 2016[10]對(duì)結(jié)果穩(wěn)定性影響較大，剔除該研究之后再次進(jìn)行Q檢驗(yàn)示無異質(zhì)性（P=0.24＞0.1；I2=29%＜50%），所以選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥干預(yù)治療可以減輕PCI術(shù)后焦慮抑郁癥狀 [RR=1.26，95%CI，1.13，1.40），P＜0.001]。使用抗抑郁西藥亞組Q檢驗(yàn)示無異質(zhì)性（P=0.28＞0.1；I2=17%＜50%），所以選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示在使用西藥抗抑郁藥物治療基礎(chǔ)上加服中醫(yī)藥可以進(jìn)一步減少PCI術(shù)后焦慮抑郁癥狀[RR=1.08，95%CI（1.03，1.14），P=0.007]。

3.2 HAMA 評(píng)價(jià) 中醫(yī) 藥 干預(yù) 療 效 4 個(gè) RCT[3，5，9，10]采用了HAMA作為結(jié)局指標(biāo)，樣本間顯示具有異質(zhì)性（P=0.004＜0.1；I2=83%＞50%），敏感性分析未發(fā)現(xiàn)明顯影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性的樣本，異質(zhì)性可能與干預(yù)措施、量表評(píng)價(jià)結(jié)果的主觀性、療程有關(guān)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000001）且 MD -5.97，95%CI（-7.93，-3.97）說明與純西藥治療相比，中醫(yī)藥干預(yù)能有效降低HAMA評(píng)分。見圖3。

表1： 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后焦慮抑郁有效率亞組分析的森林圖

圖3 漢密爾頓焦慮量表的Meta分析森林圖

3.3 HAMD 評(píng) 價(jià) 中 醫(yī) 藥 干 預(yù) 療 效 10 個(gè) RCT[5，6，8，11-13，17-20]采用HAMD作為結(jié)局指標(biāo)，樣本間顯示具有異質(zhì)性（P＜0.1；I2=75%＞50%），敏感性分析未發(fā)現(xiàn)明顯影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性的樣本，異質(zhì)性可能與干預(yù)措施、量表評(píng)價(jià)結(jié)果的主觀性、療程有關(guān)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）且MD-1.28，95%CI（-2.11，-0.45）說明與純西藥治療相比，中醫(yī)藥干預(yù)能有效降低HAMD評(píng)分。見圖4。

圖4 漢密爾頓抑郁量表的Meta分析森林圖

3.4 SAS 評(píng)價(jià)中醫(yī)藥干預(yù)療效 4 個(gè) RCT[4，7，10，15]采用SAS作為結(jié)局指標(biāo)，樣本間顯示具有明顯異質(zhì)性（P＜0.00001；I2=97%＞50%），敏感性分析未發(fā)現(xiàn)明顯影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性的樣本，異質(zhì)性可能與干預(yù)措施、量表評(píng)價(jià)結(jié)果的主觀性、療程有關(guān)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）且MD -11.70，95%CI（-13.24，-10.16）說明與純西藥治療相比，中醫(yī)藥干預(yù)能有效降低SAS評(píng)分。見圖5。

3.5 SDS 評(píng) 價(jià) 中 醫(yī) 藥 干 預(yù) 療 效 3 個(gè) RCT[4，7，18]采用SDS作為結(jié)局指標(biāo)，樣本間顯示具有明顯異質(zhì)性（P＜0.00001；I2=99%＞50%），敏感性分析未發(fā)現(xiàn)明顯影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性的樣本，異質(zhì)性可能與干預(yù)措施、量表評(píng)價(jià)結(jié)果的主觀性、療程有關(guān)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.11），詳細(xì)分析森林圖發(fā)現(xiàn)李鳳娥2017[7]，王敏 2018[4]95%有效區(qū)間橫線不與無效線相交且完全位于左側(cè)，證明中醫(yī)藥干預(yù)能減少SDS評(píng)分，張弘興 2015[18]95%有效區(qū)間橫線與無效線相交且部分位于左側(cè)，證明該組中醫(yī)藥干預(yù)下SDS評(píng)分較對(duì)照組減少不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果顯示總體效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與該指標(biāo)本次納入樣本量較少有關(guān)，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)并不能說明中醫(yī)藥干預(yù)后能明顯降低PCI術(shù)后焦慮抑郁患者SDS評(píng)分（圖7）。

4 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析

10 篇文獻(xiàn)[6，7，9-13，17，18，20]匯報(bào)了實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)生的不良反應(yīng)情況，癥狀多為口干、便秘、頭暈、惡心，癥狀疑似抗抑郁西藥帶來的副作用。Meta分析示樣本間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.34；I2=12%＜50%），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）且 RR 0.55，95%CI（0.36，0.85）說明與純西藥治療相比，中醫(yī)藥干預(yù)下不良反應(yīng)發(fā)生較少。見圖7。

5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

圖5 焦慮自評(píng)量表的Meta分析森林圖

圖6 抑郁自評(píng)量表的Meta分析森林圖

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

對(duì)臨床療效納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，排除對(duì)結(jié)果穩(wěn)定性影響較大的莫衛(wèi)焱 2016[10]之后，以余下15篇文獻(xiàn)效應(yīng)量RR為橫坐標(biāo)，效應(yīng)量RR對(duì)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，漏斗圖示合并效應(yīng)量中線兩邊分布不對(duì)稱，證明可能存在一定程度的發(fā)表偏倚。可能是部分研究陰性結(jié)果尚未或未發(fā)表、各研究藥品應(yīng)用及療程差異所產(chǎn)生（圖8）。

圖8 中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后焦慮抑郁狀態(tài)療效漏斗圖

討 論

PCI術(shù)是目前臨床治療冠心病的主要手段，雖然其有著創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。但由于其費(fèi)用高，術(shù)后需長(zhǎng)期服藥以及任何手術(shù)都具有手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，加之部分患者術(shù)后會(huì)再發(fā)狹窄，出現(xiàn)胸痛癥狀，種種心理壓力下患者會(huì)出現(xiàn)焦慮抑郁等不良情緒。有研究指出，焦慮會(huì)使交感腎上腺系統(tǒng)的功能亢進(jìn)，導(dǎo)致血管收縮、血小板活化、心率增快，對(duì)心血管系統(tǒng)不利。抑郁也導(dǎo)致心率變異性降低，導(dǎo)致交感-迷走神經(jīng)失衡，是心血管疾病患者猝死、室性心律失常重要原因[21]。所以對(duì)于PCI術(shù)后患者焦慮抑郁狀態(tài)應(yīng)當(dāng)給予重視。著名心血管專家胡大一也提出“雙心醫(yī)學(xué)”模式，提倡不僅關(guān)注患者心臟，更要關(guān)注患者心理[22]。針對(duì)本病臨床多采用抗焦慮抑郁藥物，但是大部分患者對(duì)此類藥物都有著各種各樣的不良反應(yīng)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)起不到改善患者生活質(zhì)量的作用。近年來，很多研究者將中醫(yī)藥應(yīng)用到了治療PCI術(shù)后焦慮抑郁臨床上并取得了一定的進(jìn)展[23]。

此次Meta分析結(jié)果表明中醫(yī)藥干預(yù)治療下，PCI術(shù)后焦慮抑郁患者癥狀可以得到明顯好轉(zhuǎn)。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)以“整體觀念，辨證論治”為特點(diǎn)，臨床可根據(jù)個(gè)體病例癥狀不同隨證加減，故中醫(yī)藥干預(yù)治療PCI術(shù)后焦慮抑郁患者應(yīng)在臨床上大力推廣應(yīng)用。但本次納入文獻(xiàn)中僅有兩篇文獻(xiàn)使用了辨證施治，且中醫(yī)藥療程周期長(zhǎng)，本次實(shí)驗(yàn)可能未完全體現(xiàn)中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)。Meta分析的證據(jù)等級(jí)與納入文獻(xiàn)的質(zhì)量等級(jí)關(guān)系密切，本次研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分值普遍偏低，研究設(shè)計(jì)方法學(xué)質(zhì)量不高，僅一篇文獻(xiàn)涉及雙盲，所有文獻(xiàn)均未涉及隨機(jī)隱藏，加之焦慮抑郁量表評(píng)分操作的主觀性這些都可能帶來發(fā)表倚。所以進(jìn)一步評(píng)價(jià)中醫(yī)藥在治療PCI術(shù)后焦慮抑郁方面的療效還需要更多試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)捏w現(xiàn)辨證論治特色的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)樣本來提高結(jié)果準(zhǔn)確性。

綜上所述，中醫(yī)藥干預(yù)治療PCI術(shù)后焦慮抑郁對(duì)比單純西藥治療效果顯著。但由于本次納入文獻(xiàn)質(zhì)量所限，部分結(jié)局指標(biāo)納入樣本量較少，所以需要更多高質(zhì)量、設(shè)計(jì)合理并體現(xiàn)中醫(yī)辨證特色的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證，為中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后焦慮抑郁在臨床的推廣應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。