2型糖尿病血糖控制預測模型及列線圖的建立與驗證*

楊恒博，吳行偉，袁 蓉，高秀容△

1.成都醫學院 藥學院(成都610500)；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院(成都610072)

國際糖尿病聯盟統計，全球成人糖尿病患者數量高達4.25億，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占患者總數的90%以上。中國是世界上T2DM患者數量最多的國家[1]，T2DM的流行對國家和社會帶來沉重的經濟負擔[2]，控制T2DM及其并發癥是當今衛生健康領域的重要工作。

糖化血紅蛋白(HbA1c)能反映T2DM患者過去2～3個月的平均血糖水平，是評價T2DM患者血糖控制情況的重要指標[2-4]。HbA1c每降低1%，任何與糖尿病相關的終點事件發生風險降低21%，心肌梗死風險降低14%，卒中風險降低12%，外周血管疾病導致截肢的風險降低43%，心衰風險降低16%[5-6]。但研究[7]報道，我國接受治療的T2DM患者的HbA1c控制達標率僅為39.7%，HbA1c控制率低下將導致患者生命質量進一步下降。因此，有必要對T2DM患者進行血糖控制風險篩查并采取針對性的干預措施,以降低其并發癥的發生發展風險。

列線圖或稱諾莫圖，建立在多因素回歸分析的基礎上，使用多個臨床指標值來預測一定臨床結局的發生概率[8]。本研究收集T2DM患者的相關信息，以HbA1c值為結局指標，建立2種適用于不同條件的Logistics回歸模型并繪制成列線圖，對患者未來2～3個月的血糖控制情況做出預測，為針對性的T2DM管理提供一種決策工具。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年3月至2019年10月于四川省人民醫院就診的T2DM患者720例為研究對象。T2DM患者定義為符合指南診斷標準[3]，有糖尿病史，目前正在服用降糖藥物者。納入標準：1)問卷調查當日已檢查HbA1c的T2DM患者；2)使用糖尿病指南推薦藥物治療的患者；3)愿意參加研究的患者。排除標準：1)降糖方案維持時間<2個月的患者(藥物治療時間不足2個月或2個月內更換過藥物治療方案)；2)年齡<18周歲的患者；3)妊娠糖尿病與貧血患者；4)預期壽命不長的患者(合并有惡性腫瘤、顯著心血管危象的患者)。本研究已通過四川省人民醫院醫學倫理委員會的倫理審查。

1.2 數據收集

由經過培訓的調查者使用統一制定的調查問卷對T2DM患者進行面對面問卷調查，共發放問卷750份，排除有缺失信息的問卷30份，回收有效問卷720份，問卷有效率96%。收集的患者信息包括：年齡、民族、性別、身高、體重、腰圍、婚姻狀態、文化程度、糖尿病家族史等人口學特征；糖尿病病程、降糖藥物費用、現有降糖方案等降糖治療信息；前次HbA1c監測值、空腹血糖監測頻率等自我血糖監測情況；本次檢查的HbA1c值與空腹血糖值等實驗室檢查指標；飲食與運動情況；采用Morisky服藥依從性量表(Morisky Medication Adherence Scale, MMAS-8)評價患者用藥依從性[9](依據量表使用規則，得分<6分為依從性差、6.0～7.5分為依從性一般、≥8分為依從性好)。

當次血糖檢查結果依據檢查報告單收集并記錄，以往檢查結果由檢查報告或患者報告產生，如有必要查詢門診電子病歷系統。收集的數據由Excel匯總，采用1人錄入、2人核查的方式保證數據納入的準確性。

1.3 結局指標

多數非妊娠成年T2DM患者合理的HbA1c控制目標為<7%[3-4]。根據患者納入研究時的HbA1c值分為血糖控制組(HbA1c<7%)和血糖未控制組(HbA1c≥7%)，患者的HbA1c值均由四川省人民醫院美艾利爾AS100分析儀檢測。

1.4 統計學方法

統計分析由Empower Stats完成。本研究根據EPV計算方法認為樣本量充足[10]，對臨床預測模型研究內容的報告遵循TRIPOD聲明[11]。2018年3月至2019年6月的503例作訓練集用于建立模型， 2019年6-10月收集的217例作驗證集用于驗證模型。連續性變量以中位數(四分位間距)表示，分類變量以例數(%)表示。血糖控制組和未控制組組間的連續性變量比較采用Kruskal Wallis秩和檢驗，分類變量采用2檢驗。對組間比較有差異的指標進行多因素逐步AIC回歸分析，AIC值越小的模型性能越優。回歸分析后建立Logistic模型1。剔除前次HbA1c值，建立Logistic模型2。使用ROC曲線評價模型區分度，使用校準度曲線評價模型預測一致性。檢驗水準α除特別說明外均設定為0.05。

2 結果

2.1 研究對象基本資料比較

720例T2DM患者中位數年齡為59歲，中位數糖尿病病程為6年，男424例，女296例；血糖控制組384例，血糖未控制組336例。兩組在糖尿病病程、文化程度、服藥依從性、前次HbA1c值、空腹血糖值、胰島素使用種類、運動時間、是否合理進食、中心性肥胖方面比較，差異有統計學意義(P<0.05) (表1) 。

表1 研究對象基本資料比較[M(P25,P75),n(%)]

2.2 逐步回歸分析結果

將兩組存在差異的指標納入逐步AIC回歸分析，發現由文化程度、服藥依從性、前次HbA1c值、糖尿病病程、空腹血糖值、使用胰島素種類、運動時間、是否合理進食構建的Logistic模型1具有最小的AIC值，為518；剔除前次HbA1c值，由文化程度、服藥依從性、糖尿病病程、空腹血糖值、使用胰島素種類、運動時間、是否合理進食構建的Logistic模型2的AIC值為612。模型1與2的AIC值小，說明在避免過擬合的情況下，模型1比模型2能更好擬合數據(表2)。

表2 逐步AIC回歸分析結果

2.3 模型評價結果

模型1在訓練集的AUC值為0.799、驗證集的AUC為0.841，說明模型1的區分度良好。模型2在訓練集的AUC為0.759、驗證集的AUC值0.812，說明模型2的區分度較好；模型1與模型2在驗證集的校準曲線基本貼近標準線，說明模型及其列線圖的預測值和實際觀察值一致性較好(圖1～4)。

圖1 模型1的ROC曲線(D set：訓練集；V set：驗證集)

圖2 模型2的ROC曲線(D set：訓練集；V set：驗證集)

圖3 模型1在驗證集中的校準圖

圖4 模型2在驗證集中的校準圖

2.4 預測模型的列線圖繪制

使用R軟件對T2DM患者基本信息及相關指標進行賦值。以前次HbA1c值賦值為100分，再以文化程度、服藥依從性、糖尿病病程、空腹血糖值、胰島素使用種類、運動時間、是否合理進食對應的回歸系數繪制了模型1的列線圖。以糖尿病病程賦值為100分，再以文化程度、服藥依從性、空腹血糖值、胰島素使用種類、運動時間、是否合理進食的回歸系數繪制了模型2的列線圖。通過列線圖，得到研究對象單項指標對應的分值，將所有指標對應分值求和，可找到患者未來2～3個月血糖控制不佳的風險，為臨床提供可靠的證據。如某T2DM患者測得HbA1c值為8%、空腹血糖值6.5 mmol/L，初中學歷，糖尿病病程10年，查MMAS-8表的服藥依從性一般，運動時間<30 min/d，目前使用一種胰島素，未合理進食。參照模型1列線圖，得總分182分，則該患者2～3個月后血糖控制不佳的風險為85%。又如某T2DM患者前次HbA1c值未知，但知道其余預測因子， 可參照模型2列線圖，得到該患者未來血糖控制不佳的風險(圖5)。

圖5 預測模型的列線圖繪制

3 討論

近年來，隨著醫療水平的不斷提高，T2DM患者的平均生存時間也逐漸延長，然而血糖控制率低下導致了患者生命質量下降，因此，有必要早期對T2DM患者的個體血糖控制發生風險進行精確量化，并盡早制定個體化控糖方案以降低其并發癥發生發展的風險。既往有關T2DM預測的研究多為患病風險評估[12]、有關T2DM血糖控制研究多是探討影響因素[13]，整合預測因素并構建血糖控制風險模型的研究較少。本研究以患者的HbA1c作為血糖控制的判斷標準與結局指標，建立Logistic回歸預測模型，可對個體2型糖尿病患者未來2～3個月的血糖控制風險與血糖控制手段的有效性做出評估。

本研究對模型各項預測指標的考慮主要是基于臨床的可行性和經濟負擔，如果某個預測指標不會帶來太多額外的經濟負擔，即使對模型預測能力的提升并不太顯著，也將其納入模型中。本研究使用了單因素分析、逐步AIC回歸法篩選變量，其中AIC法是赤池(Akaike)于1977年提出的一種兼顧模型復雜度和擬合數據優良性的變量篩選方法[14]。篩選后的指標包括文化程度、前次HbA1c值(最近的HbA1c值)、服藥依從性、糖尿病病程、空腹血糖值、使用胰島素種類、運動時間、是否合理進食都是臨床較容易獲得的。但考慮仍有部分患者未測HbA1c，模型1無法對這部分患者進行預測，因此剔除了前次HbA1c，構建了模型2。兩模型在驗證集中均具有良好的區分度和校準度,其中模型1的表現更好，因此，可先選擇模型1對患者進行預測。這樣將兩種模型的各預測指標量化轉換為列線圖，通過列線圖低成本、已采集的指標，計算出患者未來2～3個月的血糖控制風險，再給出針對性的預防與控制措施，有利于實現醫療資源的合理分配。

本研究發現運動時間與合理進食是血糖控制的關鍵預測因素、與血糖控制具有較強相關性，與既往研究[15-16]相符。本研究發現糖尿病病程對血糖控制情況具有預測作用，且病程較長的患者不易控制血糖，推測是由于隨著病程的增加，患者的胰島素抵抗作用也加強，同時越來越依賴外來降糖手段，因此其血糖控制風險也增加[17]；此外，使用了胰島素的患者說明了其現階段血糖控制水平比一般T2DM患者差，因此其未來的血糖控制風險也較高[18]；本研究還發現患者目前的HbA1c值對血糖控制風險具有預測作用，說明既往HbA1c高的患者未來血糖控制風險也較高；本研究排除了治療方案維持時間不足2個月的患者，以保證空腹血糖值等指標的預測作用，并發現空腹血糖控制差的患者未來的血糖控制風險高，與既往研究[19]相符；研究發現文化程度對血糖控制具有一定預測作用，推測是不同文化程度的患者對疾病重視程度不同造成的，文化程度越高，健康意識越強，可自覺預防、及時就醫[20]；患者服藥依從性對T2DM的治療非常重要，本研究采用Morisky等[9]于2008年編制的MMAS-8來測量患者用藥依從性，經王潔等[21]證實問卷信效度較好，且簡單、可靠、實用，可作為臨床工具用于評估T2DM患者的用藥依從性。本研究也證實MMAS-8對T2DM患者血糖控制有一定的預測作用，評分越低，患者服藥依從性越差，血糖控制風險越高。

綜上所述，本研究對T2DM患者血糖控制相關預測因素進行了分析和篩選，并利用列線圖對預測模型進行可視化呈現。列線圖適用范圍廣泛，能有效預測T2DM患者未來2～3個月血糖控制的風險概率，有助于提高此類患者的早期識別和篩選能力。本研究也存在局限之處，所有數據均來自西南地區單中心醫院，模型外推應用受到一定限制，為得到適用范圍更廣的模型還需要納入多中心、不同地區的樣本。