造影劑腎病的相關危險因素及早期預測指標研究進展*

冉 飛，劉 森，王 丹，萬進東，夏思維，楊 怡，王沛堅△

1.成都醫學院第一附屬醫院 心血管內科(成都 610500)；2.衰老與血管穩態四川省高等學校重點實驗室(成都 610500)

隨著人口老齡化、心血管疾病和慢性腎臟病患者的增多以及造影劑在臨床診療過程中的廣泛應用，造影劑腎病(contrast-induced nephropathy, CIN)已成為住院患者發生急性腎損傷的第三大主要原因，僅次于腎臟低灌注及藥物所致急性腎損傷，約占住院患者全部急性腎損傷的11%[1]。CIN的發生增加了患者的住院時間及死亡率。由于涉及多種危險因素，CIN的發病率為0%～24%[2]。目前對于CIN的定義尚不統一，但被廣泛認同的定義為在對比劑(contrast meidum, CM)暴露48 h后，血肌酐水平較基礎值上升≥0.5 mg/dL(≥44 μmol/L)或較基線值升高≥25%，并排除其他可能引起急性腎損傷的病因[3-5]。但2018 歐洲泌尿生殖放射學會(european society of urogenital radiology, ESUR)指南將CIN定義為CM暴露48～72 h后血肌酐絕對值升高≥0.3 mg/dL或較基線值升高≥1.5～1.9倍[6]。血肌酐是反映腎功能和診斷CIN的重要參考指標，但因其受年齡、飲食、肌肉指數、動脈硬化等眾多因素影響，并且血肌酐只有在eGFR下降到50%時才升高，因此難以用于早期預測CIN的發生[7]。早期評估CM暴露患者的危險因素及探討CIN的預測指標顯得尤其重要。

1 CIN發生機制

CIN的發生機制主要包括：CM的直接腎毒性、腎內血流動力學障礙、氧化應激及炎癥反應等，但具體何種機制在CIN的發生中起主要作用尚不明確。CM對腎小管上皮細胞及腎血管內皮細胞有直接毒性作用。CM可刺激內皮細胞及腎小管上皮細胞產生大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)，ROS通過JNK/p38信號通路參與細胞凋亡，從而誘導CIN的發生[8]。CM的高滲透壓及黏度也增加了其內在毒性[9]，高滲性被認為對細胞間的緊密連接蛋白有毒性作用[10]，并可誘導DNA斷裂[11]。此外，CM還可通過激活caspase-3、caspase-9以及bcl2信號通路直接參與細胞凋亡[8]。并且ROS可誘導血管舒縮物質的失衡，導致腎臟低灌注。 細胞損傷所產生的ROS可減低NO在髓袢升支粗段的作用，并增加NaCl在此段的重吸收，腎臟氧的供需失衡，也導致了腎小管缺氧[8]。此外，CM具有高黏滯性，可以通過減慢腎小球和管周毛細血管中的血流速度，進一步加重腎小球血液動力學障礙[12]。因腎臟髓質供血明顯少于皮質供血明顯，導致腎臟髓質對缺血缺氧更加敏感。有研究[13]證明，腎髓質的生理氧分壓僅為10～30 mm Hg，說明腎臟髓質對缺氧十分敏感。而且Aspelin等[14]認為，CM可導致紅細胞的攜氧能力下降，進而可加重腎髓質缺氧。所以腎髓質通常是CM誘導的缺血性變化嚴重的區域。

ROS一方面可誘導腎小管上皮細胞和血管內皮細胞凋亡，另一方面可減弱舒張血管物質對血管的舒張作用從而導致缺血性損傷。有研究[15-16]證明，自由基清除劑可以通過減少ROS，從而減輕CM暴露后的腎臟組織損傷。抗氧化劑在防治CIN方面有一定的療效，氧化應激在CIN的發展中扮演重要角色。

炎癥反應在急性腎損傷及慢性腎臟病中起著重要的作用，并且白細胞在腎臟損傷、修復及纖維化過程中扮演著重要的角色[17-18]。有研究[19]發現，在CIN大鼠模型腎臟中NF-κB表達與CIN相關。而NF-κB被認為是啟動炎癥的關鍵因子，所以炎癥反應可能參與了CIN的發生發展。

2 CIN的危險因素

CIN的危險因素包括：1)年齡>75歲；2)有腎臟疾病病史，如慢性腎臟病(CKD)、透析、孤立腎、腎移植、腎癌、腎臟外科手術；3)慢性?。盒枰幬镏委煹母哐獕翰?、糖尿??；4)藥物：二甲雙胍或含有二甲雙胍的藥物、腎毒性藥物、利尿劑；5)休克、脫水狀態；6)卒中史；7)動脈內使用CM和急診PCI治療；8)其他：白細胞計數、主動內球囊泵、蛋白尿等[3,6,20]。其中主要的危險因素是存在CKD[6]，且腎臟病的程度與發生CIN的風險有關。當eGFR <30 mL/(min·1.73 m2)時，患者CIN發病率為10%～30%[21-22]，明顯高于腎功能正常人群。有研究[22]認為，eGFR <30 mL/(min·1.73 m2)的患者CIN的發病率比腎功能正常人群高3倍。最近的一項回顧性研究[23]發現，晚期腎功能不全患者PCI術后CIN發生率為9.7%，與上述研究結果大致相符。低BMI、基線eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)、休克和肺充血是死亡或永久性透析開始的獨立預測因子[23]，因此，在CM使用前評估患者的風險程度是有必要的。

3 風險預測模型

由于CIN的防治手段較單一，因此對CM暴露人群進行風險分層是預防CIN的可行手段。目前用于評價CIN風險常用的評價量表是Mehran風險評分量表[24]，根據評分的多少，分為低風險(≤5分)、中度風險(6～10分)、高風險(11～15分)及極高風險(≥16分)。低風險患者CIN的發生率約為7.5%，中度風險患者約為14.0%，高風險患者約為26.1%，極高風險患者高達57.3%。其他預測模型還包括BMC2計算工具[25]、Chen氏風險評分表[26]等。

BMC2計算工具[25]主要是被用于評估經皮冠狀動脈介入治療術后CIN及透析的風險，并根據不同危險分層，可采取水化等措施預防CIN的發生。BMC2計算工具中包括兩種CIN風險預測模型，BMC2模型和簡化的BMC2模型。BMC2模型是根據患者的性別、年齡、體重、身高、吸煙史、藥物治療病史、疾病史、術前情況、手術類型、左室射血分數及術前完善的相關檢查(如：肌酸激酶同工酶、血肌酐、血紅蛋白、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T)等進行危險分層；而簡化的BMC2模型則主要是根據患者的年齡、體重、身高、術前情況、手術類型左室射血分數、有無糖尿病病史及術前完善的相關檢查(如：肌酸激酶同工酶、血肌酐、血紅蛋白、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T)等進行危險分層。兩個模型根據危險因素的不同，分為低危、中危、高危，低?；颊甙l生CIN的風險<1%，中?；颊邽?%～7%，而高?；颊邉t>7%。其中簡化的BMC2模型可用于臨床決策，而BMC2模型則用于不同機構的質量評估和基準制定。

Chen氏風險評分表[26]是根據患者的年齡(>75歲)、血肌酐水平(1.5 mg/dl)、低血壓及主動脈內球囊反搏進行評分，根據評分的多少分為低風險(0分)、中度風險(1～2分)及高風險(≥3分)。低風險患者CIN的發生率約為1.0%，中度風險患者約為13.4%，高風險患者約為90.0%。Chen氏風險評分表較以上風險評估模型更加簡化，并且也能夠較好的預測CIN的發生，因此其可用于早期識別高危人群，為早期防治CIN提供參考。

4 CIN的早期預測指標

4.1 腎阻力指數(renal resistive index,RRI)

RRI是腎臟病理最敏感的指標之一，反映了腎血流量的變化。RRI在評估腎血管性高血壓、判斷腎移植的預后以及評估重癥監護病房患者的急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)風險具有重要臨床價值[27]。RRI與CIN密切相關，在CM暴露后幾分鐘內，RRI明顯升高，然后逐漸下降至基線值。RRI是CM暴露后腎臟改變的早期敏感指標。Wybraniec等[28]研究表明，較高的術前RRI與CIN相關。隨后Xu等[29]學者在一項針對146名急性冠脈綜合征患者行急診經皮冠脈內介入治療的研究中發現RRI可作為CIN的獨立預測因子，并且當RRI≥0.69時，發生CIN的風險明細增大。但是，目前關于RRI與CIN的相關研究多為單中心的臨床研究，且樣本量較少，有待通過多中心的大型臨床樣本來研究RRI在預測CIN中的臨床價值。

4.2 纖維蛋白原、白蛋白及血清纖維蛋白原/血清白蛋白

纖維蛋白原是一種血清糖蛋白，是心血管危險因素，在炎癥過程中起著重要作用。炎癥是CIN發生的主要機制之一，纖維蛋白原與多種腎功能指標相關[30]。在一項針對纖維蛋白原和CIN的相關性研究[31]中，發現血清纖維蛋白原水平與ACS患者PCI術后發生CIN的風險獨立相關。同時，有學者[32]發現在動物模型中尿纖維蛋白原水平與CIN病理嚴重程度一致，也提示了尿纖維蛋白原可作為CIN早期診斷的潛在標志物。

白蛋白具有抗氧化活性，其水平與體內炎癥驗證程度相關。而炎癥和氧化應激是CIN發生發展的重要機制。Murat等[33]研究發現，較低的血清白蛋白水平是CIN發生的獨立預測因子；而Ertas等[34]發現，血清纖維蛋白原水平/血清白蛋白水平也可作為CIN的獨立預測因子，且優于白蛋白水平和纖維蛋白原水平。

4.3 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)

NGAL是脂鈣蛋白家族的一員，廣泛分布于體內的各種組織，如支氣管、胃腸道和腎小管。大量研究[35-37]證明，NGAL可作為AKI的早期診斷指標，并且優于血肌酐水平。NGAL在CM暴露后2～6 h開始升高，24 h達高峰[37-40]。有學者[37, 40]認為，CM暴露后6 h的NGAL水平對CIN的診斷有較高的預測價值。而Quintavalle等[38]認為6 h NGAL水平可作為排除CIN的標準。同時，研究[37, 40-42]發現，NGAL可作為早期診斷CIN的指標，并且具有較高的特異性和敏感性。但是，Nguyen等[43]認為，NGAL并不是CIN的獨立預測因子。

4.4 腎損傷分子(kidney injury molecule 1,KIM-1)

KIM-1是一種跨膜糖蛋白，位于腎近端小管上皮細胞膜上，在正常腎組織中幾乎不表達， 但當腎組織發生缺血缺氧時，表達明顯增加，并且與腎損傷程度呈正相關；并且，腎損傷后尿KIM-1表達水平與腎組織KIM-1水平一致[44]。Ichimura等[45]研究發現，腎損傷后尿KIM-1的表達水平明顯升高，且發生時間早于血肌酐水平。該研究為尿KIM-1作為CIN的早期診斷指標提供了潛在可能性。隨后的一系列研究[37, 46-47]發現，尿KIM-1水平在CM暴露6 h后明顯升高，24 h達高峰，其可能是早期診斷CIN的良好指標。

4.5 胱抑素C

胱抑素C由有核細胞以恒定的速率產生，并在近端腎小管重吸收。與血肌酐相比，胱抑素C水平受肌肉質量、年齡、性別或營養狀況的影響較小，因此能更可靠地預測腎功能的惡化。有研究[48-50]認為，胱抑素C的增加是CM暴露后CIN的早期生物標志物，可作為CIN的獨立預測因子；但是，Ribichini等[51]認為，胱抑素C對CIN的預測價值較低。隨后的研究[43,52]也認為，胱抑素C在預測CIN方面并不優于血肌酐。因此，胱抑素C用于早期預測CIN尚存在爭議，胱抑素C與CIN的關系還有待進一步研究。

4.6 其他

早期用于預測CIN的標志物還包括N-乙?；?β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、肝脂肪酸結合蛋白(L-FABP)、白細胞介素-18(IL-18)、肝脂肪酸結合蛋白(L-FABP)、成纖維細胞生長因子23(FGF23)、腦信號蛋白3A、超敏C反應蛋白、抗凝血酶Ⅲ等指標。但其對于CIN的預測價值尚存在爭議。

5 展望

CIN是冠狀動脈介入治療后的嚴重并發癥，增加了患者的住院時間及死亡率。CIN的發病機制可能與CM的直接腎毒性、腎內血流動力學障礙、氧化應激、炎癥反應等相關，但具體機制尚未完全闡明。這也就解釋了為什么CIN的防治是一個難點。因此，早期評估高危人群及早期預測CIN顯得尤為重要。被普遍認同的CIN的危險因素主要包括：高齡及CKD，其中CKD明顯增加了CIN的風險。雖然目前針對早期預測CIN指標的研究較多，但多為單中心臨床研究和回顧性研究，且均存在爭議，有待進一步評價其價值，期待發現新的指標或明確現有指標的價值用于早期預測CIN，為未來CIN的預防提供參考。