以多灶性腦梗死為首發表現的Trousseau綜合征合并非細菌性血栓性心內膜炎1例

雷 蕾，范 進

西部戰區總醫院 神經內科(成都 610083)

腫瘤性疾病和血栓栓塞性疾病之間的聯系眾所周知，此聯系在1865年首次被Armand Trousseau發現，此后癌癥和高凝狀態的結合常被稱為特魯索綜合征(Trousseau綜合征)。近年來國內陸續有少量以急性腦梗死為首發臨床表現而發現潛在軀體惡性腫瘤的報道，相關主要發病機制推測為高凝狀態、非細菌性血栓性心內膜炎和慢性彌散性血管內凝血，而并無實質性相關發病機制的證據。本報告中患者以腦梗死為首發臨床表現，且無惡性腫瘤相關臨床癥狀，全身PET/CT結果回示：卵巢癌并轉移可能性大，在心臟彩超主動脈瓣瓣葉發現無菌性贅生物，這種非細菌性心內膜炎引起的小栓子一般超聲心動圖很難監測到，被推測為該患者腦梗死的發病機制。

1 臨床資料

患者，中年女性，47歲，因“左側肢體無力10 d，頭昏2 d”入院，患者于10 d前早晨出現左側肢體無力，左上肢可上抬，攙扶可行走，遂至當地醫院住院，完善磁共振：提示雙側額頂葉多發腦梗死(圖1A),予拜阿司匹林抗血小板聚集治療，2 d前凌晨患者病情加重，出現言語含糊，吼叫，伴頭昏，行走不穩，家屬不能理解其語言，完善頭顱磁共振：雙側大、小腦半球多發急性腦梗死(圖1B)，頭顱磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)未見異常(圖1C)，診斷“多發性腦梗死”，予阿司匹林、瑞舒伐他汀口服藥物治療，因卒中病因不明，家屬要求轉西部戰區總醫院治療。既往史無特殊。入院查體：體溫：36.2 ℃，脈搏：120 次/min，呼吸：20次/min，血壓：132/81 mm Hg，神經系統查體：神志淡漠，言語不清，雙側額紋對稱，雙側瞳孔等大等圓約3 mm，對光反射靈敏，鼻唇溝對稱，頸軟，無抵抗，四肢肌張力正常，肌力查體不合作，四肢可見自主活動，共濟運動檢查不合作，腱反射(++)，左側病理征陽性。診斷：多發性腦梗塞、肺部感染。

診療經過：血常規：白細胞計數13.22×109個/L↑、血小板計數94×109個/L↓、中性粒細胞百分率77.6%↑；C反應蛋白19.86 mg/L↑；血脂：總膽固醇2.74 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇1.36 mmol/L；B型鈉尿肽137.300 ng/L；心肌標志物：肌鈣蛋白I 5.490 μg/L、肌紅蛋白正常。D-二聚體17.51 mg/L↑；腫瘤標志物：糖類抗原199(CA199) 322.40 U/mL、糖類抗原125(CA125) 3 107.80 U/mL、糖類抗原153(CA153) 161.80 U/mL；血沉、類風濕因子、自身免疫全套、抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)、甲功及自身抗體、同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、傳播9項、肝腎功、電解質未見明顯異常。動態心電圖：1)竇性心動過速；2)室上性期前收縮1次；3)室性期前收縮10次。胸部CT: 雙肺紋理增多模糊，雙肺上、下葉散在模糊片絮影，考慮炎性病灶，雙側少量胸腔積液。心臟彩超：1)靜息狀態下未見室壁節段性運動障礙；2)主動脈瓣右冠瓣上絮狀回聲附著，贅生物可能；主動脈瓣輕-中度返流；二尖瓣輕-中度返流，三尖瓣輕度返流。3)左室舒張功能受損(圖2)。全身PET/CT結果回示：雙側附件區及腹腔內多發團塊樣、結節樣囊實混雜密度占位伴異增高，腹膜后多發增大淋巴結伴異常氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose,FDG)代謝增高，考慮為惡性病變(卵巢癌并轉移)可能性大，最終診斷特魯索綜合征(Trousseau綜合征)。給予低分子肝素抗凝后患者臨床癥狀未再加重，最終患者家屬拒絕手術活檢，放棄繼續治療及檢查，要求自動出院，經隨訪，患者于出院后約3個月死亡。

圖1 患者頭顱MRI特點

圖2 患者經胸二維超聲心動圖

2 討論

2.1 Trousseau綜合征的概念

1865年，Trousseau綜合征首次被Armand Trousseau在游走性淺表性血栓性靜脈炎中描述，此后癌癥和高凝狀態的結合常被稱為Trousseau綜合征。目前，Trousseau綜合征一詞常被用來描述惡性腫瘤患者的高凝狀態，類似于“癌癥-相關血栓形成”[1]；臨床表現包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis ，DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)、非細菌性血栓性心內膜炎(non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE)相關的慢性彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)和動脈血栓。在各種病因中，NBTE越來越被認為是一種潛在的威脅生命的血栓栓塞來源[2]。

2.2 病理生理機制

缺血性腦卒中事件可能先于癌癥的診斷，并成為潛在惡性腫瘤的第一個臨床證據，這是Trousseau綜合征的一種極其少見的癥狀。腫瘤相關缺血性腦卒中的主要發病機制為高凝狀態、NBTE和慢性DIC[3]。在NBTE的病因中，癌癥是最常見的危險因素，發生率為40%～85%。Trousseau綜合征引起NBTE，表現為持續性心肌損害表現，心臟栓子脫落引起反復腦栓塞，有研究[2]報道,這種非細菌性心內膜炎引起的小栓子一般超聲心動圖很難監測到。NBTE可能發生在任何心臟瓣膜,但以二尖瓣和主動脈瓣最常累及。NBTE的發病機制尚不完全清楚，但典型的病變發生在瓣葉高血流區，原因可能為高血流區域更有助于種植；其發病機制可能與組織因子、腫瘤相關半胱氨酸蛋白酶活性、腫瘤缺氧、與血小板聚集相關的癌黏蛋白活性、高凝血相關的癌基因激活有關。其中，癌黏蛋白的產生被認為在Trousseau綜合征最初的發病中起著重要的作用[2]。由于黏蛋白改變了聚糖且不適當地釋放到血流中，與血小板P-選擇素和白細胞相互作用，因此Trousseau綜合征與黏蛋白產生癌(特別是胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌)之間存在公認的關聯[4]。本報道患者入院后連續心電監護及完善動態心電圖并未發現心房纖顫證據，心臟彩超回報主動脈瓣右冠瓣上絮狀回聲附著，考慮贅生物可能。反復血培養未發現感染性心內膜炎證據，同時未發現感染性心內膜炎其他臨床表現，考慮該患者存在NBTE，其腦梗死發病機制應為栓子脫落導致心源性栓塞。

2.3 影像學標記及血液標志物

起因不明的多發性急性腦梗死通常歸因于心源性栓塞，最常見的是心房纖顫。作為惡性腫瘤相關缺血性腦卒中的影像學標記提出“三區域征(three territory sign，TTS)”概念，TTS指在DWI出現雙側前后循環急性缺血性病變;TTS是一個高度特異性的標記，在惡性腫瘤相關性缺血性腦卒中發現的頻率是心房纖顫相關性缺血性腦卒中的6倍[5]。本報道患者的梗死灶為多流域，左右半球、前后循環均受累，符合TTS標準。血D-二聚體是高凝狀態的標志,既往研究[6]表明，癌癥相關缺血性腦卒中患者血漿D-二聚體水平明顯高于非癌癥患者，該研究回顧了496例連續的急性腦栓塞的Trousseau綜合征患者，發現Trousseau綜合征的血漿D-二聚體水平明顯高于其他原因的腦栓塞。腫瘤標志物CA125是一種有價值的癌源黏液蛋白產生的替代品[7]，其升高進一步提示可能存在腺癌相關潛在腫瘤。本報道患者D-二聚體17.51 mg/L，CA125 3107.80 U/mL，影像符合TTS標準，同時無傳統腦血管病危險因素，無相關腫瘤臨床表現，故考慮患者存在Trousseau綜合征。繼續予以完善全身PET/CT檢查搜索腫瘤證據，結果提示卵巢癌并腹膜后轉移可能性大，證實該診斷。綜上，頭顱DWI表現為TTS特點、D-二聚體升高是Trousseau綜合征的關鍵線索[5]；而CA125升高進一步提示可能存在腺癌相關潛在腫瘤。

2.4 卵巢癌與Trousseau綜合征

雖然腦梗死引起的Trousseau綜合征是一種相對罕見的惡性疾病并發癥，但與DVT或PE相比，其最常發生于肺癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌患者，而非其他惡性疾病[8]。婦科腫瘤患者報告的DVT率為11%～18%，PE為1.0%～2.6%[1]。從DVT和PE的發生率看，血栓栓塞和婦科惡性腫瘤之間有很強的相關性[1]。在卵巢癌患者中，腦梗死相關Trousseau綜合征發生率較低，卵巢癌僅占腦梗死相關Trousseau綜合征報告病例的3.8%。急性缺血性腦卒中可發生于卵巢癌治療前或開始初期治療后，在卵巢癌組織學分類中，透明細胞癌患者相關缺血性腦卒中的發生率高于非透明細胞癌患者。如腦梗死復發提示疾病惡性進展，而治療穩定后復發率降低[9]。本報道患者腦梗死持續進展，提示疾病惡性進展，但比較遺憾，患者及家屬最終拒絕行組織病檢，故未能明確腫瘤學及組織學分類，但結合全身PET/CT結果提示卵巢癌可能性大。

2.5 治療

腫瘤相關性血栓的治療方法包括治療潛在病因、抗凝和可能的手術治療。雖然本報道患者最終沒有獲得組織學結果，但鑒于患者存在高凝狀態及NBTE，并不影響高凝狀態下的抗凝管理。抗凝治療的藥物選擇基于Trousseau綜合征病理發生機制，腺癌黏蛋白的唾液酸部分可直接引起非酶性因子X的激活，此外，癌黏蛋白與選擇素黏附分子，包括L-選擇素和P-選擇素的相互作用，不依賴于凝血級聯激活，通過這種機制預防血栓形成，因此肝素被認為比華法林更有效[10]。近年來，低分子量肝素(low molecular weight heparins, LMWHs)變得流行起來，部分原因是由于其改善了藥代動力學，降低了肝素誘導血小板減少的發生率，LMWHs選擇性抑制Xa因子而不影響凝血酶，且隨著時間推移不太可能耗盡組織因子途徑抑制物池[11-12]。眾所周知，癌癥的血栓是經常復發的。因此，該疾病的長期管理非常重要，LMWHs是長期治療的首選抗凝劑，可降低血栓栓塞的復發率。根據目前的國際準則，LMWHs被推薦為血栓栓塞診斷后前3個月的標準抗凝治療[1]。口服華法林抗凝治療一般用于急性期的長期管理和繼發預防癌癥靜脈血栓栓塞，華法林治療優于不治療。但值得注意的是，華法林療效低，復發率高，盡管在治療范圍內維持國際標準化比率，但癌癥患者的復發風險比非癌癥患者高3倍[13]。目前不推薦使用新型口服抗凝劑治療惡性腫瘤相關血栓栓塞患者，因為目前對癌癥患者的數據有限。該文患者在住院期間使用LMWHs抗凝進行治療，腦梗死并未繼續進展，但最終患者放棄治療，且未針對腫瘤原發病治療，未能持續觀察抗凝治療效果。

2.6 預后

本報道患者于病后約3個月死亡。已公布的癌癥相關中風的病死率為25%～30%，而非癌癥中風患者的死亡率為14%[3]。Cestari等[14]研究了以中風為主要事件的Trousseau綜合征患者，報道了診斷為卒中后的中位生存期為4.5個月，25%的患者在30 d內死亡，即癌癥患者一旦發生卒中，無論病因如何，總體預后都很差[3]。