極低/超低出生體質量兒晚發型敗血癥死亡相關因素分析

詹媛麗 彭海波 張敏 李惠玲 梁小琴 陳幽

極低/超低出生體質量兒由于自身免疫功能低下、有創操作多及住院時間長，容易發生晚發型敗血癥，且疾病臨床表現無特異性[1-2]，國外報道疾病死亡的高危因素包括男性、革蘭陰性菌感染、氣管插管、血小板減少、合并休克、NEC、顱內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）等[2]，國內相關臨床對照研究的報道較少。本研究回顧性分析66例V/ELBWI并發血培養確診LOS的臨床資料，探索V/ELBWI并發LOS死亡的危險因素，為降低V/ELBWI死亡率提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月—2019年12月廣東省深圳市寶安區婦幼保健院新生兒科收治的66例出生體質量＜1 500 g，血培養陽性，診斷LOS[3]的新生兒為研究對象。根據預后分為死亡組（51例）和治愈組（15例）。納入標準：出生體質量＜1 500 g；生后72 h出現異常臨床表現；血液培養陽性。排除標準：（1）先天性發育畸形及免疫缺陷性疾病；（2）遺傳代謝性疾病。

1.2 研究方法

比較兩組病例臨床資料，找出死亡相關及獨立危險因素。

1.3 觀察指標

基礎資料：（1）一般資料：孕母年齡、產次、分娩方式、羊水情況、胎膜早破、出生醫院、急性絨毛膜羊膜炎、Apgar評分[4]、胎齡、出生體質量等；（2）發病前治療情況：有創血管置管，有創輔助通氣，抗生素使用；（3）發病時臨床表現：發熱，呼吸暫停，氣促，反應差，皮膚蒼白，心率增快，消化道癥狀（包括腹脹、嘔吐或積乳等）：（4）并發癥：DIC，感染性休克，化膿性腦膜炎，IVH，NEC，膽汁淤積癥，支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）。

實驗室數據：血液或腦脊液培養，全血細胞計數中白細胞計數（white blood cell，WBC），血小板計數（blood platelet，PLT），超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）等。

實驗室數據處理：根據發病時間將WBC、hs-CRP、PLT等記為：指標1：發病后0～6 h（出現癥狀6 h內留取標本，如發病后6 h內未抽血送檢，第一次結果為缺失值）；指標2：發病后6～24 h；指標3：發病24～72 h；指標4：發病后3～5 d；指標5：發病后5～7 d。

實驗室指標異常相關定義：WBC減少是指WBC＜5×109/L；PLT減少指PLT＜150×109/L。hs-CRP升高指hs-CRP≥8 mg/L。

1.4 統計學方法

用SPSS 21.0軟件進行數據處理，兩組間計數資料描述采用例（%），比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，不同胎齡、出生體質量、發病前抗生素使用天數比較采用趨勢χ2檢驗；計量資料：正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；偏態分布計量數據的描述采用M（P25，P75），組間比較采用非參數檢驗秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。多因素分析使用Logistic回歸分析，自變量的選擇，按α入=0.05，α出=0.1的標準，采用前進法進行回歸分析。（依據《醫學統計學》人衛版）。

2 結果

2.1 臨床資料情況

2016年9月—2019年12月間，共收治出生體質量＜1 500 g的新生兒538例，其中＜1 000 g超低出生體質量兒154例，66例發生晚發型敗血癥，發病率為12.27%（66/538）。革蘭陰性菌37例（56.06%），革蘭陽性菌22例（33.33%），真菌10例（15.15%）（其中有3例先后培養出G-桿菌和真菌）。常見致病菌為：肺炎克雷伯菌13例，表皮葡萄球菌9例，鮑曼不動桿菌9例，粘質沙雷氏菌7例，金黃色葡萄球菌6例，其他的致病菌包括：陰溝腸桿菌4例，席木龍念珠菌4例，頭狀念珠菌3例，醫院不動桿菌2例，溶血葡萄球菌2例，白色念珠菌2例，似平滑念珠菌1例，李斯特菌1例，弗勞地檸檬酸桿菌1例，糞腸球菌1例，伊麗莎白菌1例。其中1例先后為大腸埃希菌及席木龍念珠菌感染，1例先后為粘質沙雷氏菌及席木龍念珠菌感染，1例先后為陰溝腸桿菌及似平滑念珠菌，本文統計選取第一次晚發型敗血癥致病菌。死亡15例，病死率為22.73%。

2.1.1 一般情況 兩組孕母年齡、產次、分娩方式、胎膜早破、出生地點、羊水污染、絨毛膜羊膜炎等，新生兒性別、發病日齡、Apgar評分、肺透明膜病等的差異無統計學意義（P＞0.05）。胎齡小、出生體質量低，病死率高，且隨著胎齡減小、出生體質量減低，病死率逐漸增高（P＜0.05），見表1。

2.1.2 發病前后治療情況 由表2可見，臍靜脈置管及置管天數、臍動脈置管、PICC置管，使用抗生素、使用抗生素大于3天等兩組間的差異無統計學意義（P＞0.05）。死亡組發病前接受3種及以上抗生素、抗生素使用時間超過7天、臍動脈置管天數、有創機械通氣等高于治愈組（P＜0.05）。而發病后到抗生素使用時間兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.1.3 臨床表現及并發癥 見表3，兩組病例發病時心率增快差異無統計學意義（P＞0.05），而死亡組出現皮膚蒼白及消化道癥狀高于治愈組（P＜0.05）。死亡組發生 DIC、NEC、感染性休克比例明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.2 實驗室資料情況

表1 兩組胎齡及出生體質量比較

表1 （續）

表2 兩組發病前治療情況比較

表2 （續）

表3 兩組病例臨床表現及合并癥比較 [例（%）]

表4 兩組多次實驗室結果比較

表5 多因素Logistic回歸分析

分別將兩組發病后第1到5次的血液分析、超敏CRP統計學分析，發現第1次的WBC、PLT計數、hs-CRP均無統計學差異。表4可見：死亡組PLT＜150×109/L（第2次）、PLT＜50×109/L（第3次）的發生率高于治愈組（P＜0.05）。死亡組第2次、第3次、第4次PLT值低于治愈組（P＜0.05），第3次、第4次、第5次hs-CRP高于治愈組（P＜0.05）。死亡組最低PLT值、細菌培養報陽時間低于治愈組，死亡組革蘭陰性菌比例高于治愈組（P＜0.05）。其余實驗室指標兩組比較，差異均無統計學意義，P＞0.05。

2.3 多因素Logistic回歸分析

胎齡、合并感染性休克、NEC、PLT3（即發病24～72 h PLT計數）是V/ELBWI并發LOS死亡的獨立危險因素（P＜0.1），見表5。

3 討論

LOS是V/ELBWI常見并發癥，為醫院獲得性感染，是導致該人群院內死亡的重要原因之一。國外報道V/ELBWI并發LOS發病率為12.2%～24.0%，病死率 10.6～26.6%，胎齡越小，病死率越高[4]。本文發病率為12.27%，病死率為22.73%，小于26周病死率50%，小于750 g病死率37.50%，病死率隨著胎齡及出生體質量減低逐漸升高，胎齡小是LOS死亡的獨立危險因素。

本研究中，V/ELBWI并發LOS死亡與發病前有創操作包括PICC、有創通氣等有關，與國內外報道一致[1,5]。V/ELBWI住院時間長，常接受機械通氣、中心靜脈置管、臍血管置管等有創操作，而需要長時間血管內置管及有創機械通氣的V/ELBWI病情更危重；且有創置管破壞皮膚及黏膜屏障、輸液污染的風險、靜脈營養中的脂肪乳劑有利于細菌生長等原因導致LOS的發生[5]。本文中，臍動脈置管與病死率高有關，未見文獻報道，考慮原因：臍動脈置管病例，均為循環功能障礙，需有創動脈血壓監測，病情危重，病死率高。

本研究中，發病前使用三種及以上抗生素、抗生素使用時間長的LOS病例死亡率高。國內外研究發現抗生素暴露是V/ELBWI發生LOS的獨立危險因素[1,6]。Cantey等[6]發現V/ELBWI早期使用抗生素導致LOS、NEC的發病率及病死率升高，與抗生素使用時長呈正相關。抗生素可殺滅新生兒體內的共生菌，使腸道菌群多樣性消失，變形桿菌（如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等）激增，導致NEC和LOS[7]。

新生兒LOS早期臨床癥狀無特異性[3]，本研究中，死亡組早期出現末梢循環障礙及消化系統異常癥狀的比例高，發病初期診斷感染性休克及NEC的病例病死率高。NEC導致V/ELBWI腸道屏障功能受損，腸道菌群通過受損黏膜進入血液系統，誘發LOS；而LOS所致全身炎癥反應及循環障礙，可引起腸道缺血缺氧，發生局部炎癥反應，誘發NEC[7]。LOS與NEC互為因果，且NEC增加了LOS治療難度，使病死率增加。

本研究中，血小板減少且難以恢復的LOS病死率高。Ree等[8]發現合并血小板減少的敗血癥新生兒死亡風險升高4倍，是疾病預后不良的敏感指標。病理機制為：敗血癥時血小板生成速度增快，但感染引發的DIC、細菌毒素對血小板的破壞等導致血小板的消耗速度大于其生成速度，從而導致血小板減少[9]。本研究中，兩組hs-CRP，發病后24 h內差異無統計學意義，P＞0.05，而24～72 h、3～5 d、6～7 d hs-CRP，死亡組高于治愈組，說明感染難以控制導致死亡。動態監測PLT及hs-CRP，有助于評估病情的嚴重程度及預后。

本文中，G-菌（37例，56.06%）為主要致病菌，80%死亡病例為G-菌感染，與國內文獻類似[1,10]，可能與G-菌產生內毒素血癥引起“瀑布樣炎癥反應”及DIC有關[11]；死亡組血液培養報陽時間較治愈組短，原因可能與細菌種類及送檢標本的細菌初始濃度有關，G-桿菌中的腸桿菌科（如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等）培養報陽時間最短，細菌濃度與臨床嚴重程度及預后密切相關[12]。臨床上，對于培養報陽時間短的LOS，需警惕預后不良可能。

總之，避免小胎齡早產，規范使用抗生素，減少侵入性操作及縮短使用時間，對可疑敗血癥V/ELBWI及時抗感染治療，動態監測PLT及hs-CRP等，積極處理感染性休克、NEC等并發癥，有望提高救治成功率。