復方異丙托溴氨聯合布地奈德對慢性阻塞性肺疾病急性發作患者的療效

李天萍，陳明菊，楊 蕉，楊 黎，羅 明

(1.攀枝花市第三人民醫院感染管理科，攀枝花 617061；2.攀枝花市第三人民醫院內科，攀枝花 617061；3.成都醫學院第一附屬醫院呼吸與急危重癥醫學科，成都 610500；4.攀枝花市第三人民醫院感染管理科、精神科，成都 617061)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)通常是由有害顆?；驓怏w導致的呼吸進行性氣流限制引起的疾病，是世界上第四大死亡原因，發病率逐年上升，已成為全球重要的公共衛生問題之一[1-2]。COPD急性加重期(AECOPD)是COPD進展和肺功能下降的主要因素，短時間內，患者的呼吸癥狀加重，肺功能下降，進而導致感染加重，出現低氧血癥、呼吸衰竭甚至危及生命[3]。霧化吸入糖皮質激素聯合β2受體激動劑是常用的治療方法[4]。本研究探討了霧化吸入復方異丙托溴氨和布地奈德在AECOPD患者治療中的應用效果及對Toll樣受體4/核轉錄因子κB (TLR4/NF-κB)炎性信號通路的影響。

1 資料與方法

1.1資料 將攀枝花市第三人民醫院收治的均進行非侵入性機械通氣和常規治療的224例AECOPD患者納入研究。納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中AECOPD診斷標準[5]；②近期未使用糖皮質激素或支氣管擴張劑。排除標準：①嚴重的肺部及其他臟器疾病、自身免疫性疾病等患者；②對本研究藥物不耐受者；③依從性差者。將224例患者隨機均分為2組，每組112例，其中對照組中男65例，女47例，年齡為44～79歲，平均年齡為(67.3±12.6) 歲，COPD病程為2～13年，平均病程為(8.5±3.6) 年；觀察組中男60例，女52例，年齡為42～74歲，平均年齡為(66.5±13.2) 歲，COPD病程為3～14年，平均病程為(8.3±3.5) 年。2組患者基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫院倫理委員會的批準，病人及其家屬均知情同意。

1.2治療方法 對照組采用霧化吸入異丙托溴銨0.25 mg(上海勃林格殷格翰藥業有限公司，批號101205)進行治療，觀察組采用霧化吸入異丙托溴銨0.25 mg和布地奈德混懸液1 mg(美國AstraZeneca Pty Ltd公司，注冊證號：H20140475，批號20181209)進行治療，每日2次，共治療1周。在氣霧劑吸入期間，患者須常改變體位，促進痰液引流以保證呼吸道通暢，如出現呼吸困難、頭暈、惡心等癥狀，需及時治療。吸入后，必須用水漱口以清潔鼻腔和嘴。

1.3檢測指標與評價方法

1.3.1臨床療效評定 按照《中藥新藥臨床研究指導原則》中療效評定標準[5]，將治療后2組患者分別按照顯效、有效、無效級別進行分組。

1.3.2炎性通路相關指標 采集2組患者清晨空腹血3 mL，以3 000 r·min-1離心20 min，離心半徑為5 cm，取血清，于-20 ℃保存。Elisa試劑盒檢測血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和C-反應蛋白(CRP)水平，試劑盒均購自江蘇碧云天科技有限公司。應用實時熒光定量PCR法測定外周血單個核細胞中TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表達情況。

1.3.3肺功能和血氣指數 檢測2組患者治療前后的肺功能指標，包括第1秒用力呼氣量(FEV1)、FEV1與預計值百分比(FEV1%)和FEV1與用力肺活量比值(FEV1/FVC)[5]。檢測2組患者治療前后血氣指標，包括動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、氧氣分壓(PaO2)和氧氣飽和度(SpO2)，計算呼吸衰竭指數(RFI)，RFI=PaO2÷FiO2(吸氧濃度)[6]。

2 結果

2.12組通氣時間與總治療時間比較 觀察組通氣時間和總治療時間較對照組明顯縮短，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組通氣時間與總治療時間比較Tab.1 Comparison of ventilation time and total treatment time between the 2 groups

2.22組臨床療效比較 觀察組臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療后療效比較 (n=112)Tab.2 Comparison of curative effect between the 2 groups after treatment (n=112)

2.32組肺功能比較 治療前，2組患者FEV1、FEV1%和FEV1/FVC比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者FEV1、FEV1%和FEV1/FVC均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組肺功能比較Tab.3 Comparison of pulmonary function between the 2 groups

2.42組血氣指標比較 治療前，2組患者PaO2、PaCO2、SpO2和RFI比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組PaO2、SpO2和RFI均明顯高于治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；治療后2組PaCO2均明顯低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組血氣指標比較Tab.4 Comparison of blood gas indexes between the 2 groups

2.52組血清炎性因子表達比較 治療前，2組患者血清中炎性因子TNF-α、IL-6和CRP含量比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組TNF-α、IL-6和CRP含量均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者血清中炎性因子表達比較Tab.5 Comparison of inflammatory factor expression in serum between the 2 groups

2.62組炎性通路蛋白表達比較 治療前，2組患者外周血單個核細胞中TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表達比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表達均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 2組炎性通路蛋白表達比較Tab.6 Comparison of inflammatory pathway related protein level between the 2 groups

3 討論

COPD的發病機制涉及氧化損傷及免疫失調等多種病理生理過程，其中免疫失調在COPD的發生發展中起著重要作用[7-9]。多種誘發COPD的刺激因子可激活多種炎癥細胞，導致IL-6、TNF-α和CRP等炎癥因子釋放[8]。其中IL-6和TNF-α可誘導釋放多種炎癥介質，進一步引發炎癥反應，增加肺損傷；血清CRP含量在AECOPD中迅速升高，并與疾病的嚴重程度和預后密切相關[10]。TLR4是一種模式識別受體，既參與先天免疫又參與自適應免疫，其位于單核細胞和巨噬細胞的表面，在識別脂多糖后傳遞激活信號，誘導NF-κB活化并轉移到細胞核中，介導炎癥反應和適應性免疫反應[9]。最新研究表明，TLR4基因多態性與慢性阻塞性肺疾病風險有關[11]。此外，有研究發現,布地奈德可調控哮喘大鼠模型肺組織和氣道平滑肌中TLR4的表達[12-13]。本研究結果顯示，治療后2組患者血清TNF-α、IL-6和CRP含量下降，單核細胞中TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表達降低，且觀察組明顯低于對照組，提示TLR4/NF-κB炎癥信號通路在AECOPD中具有重要作用，觀察組的治療能進一步降低病變程度。

COPD遷延難愈，多數患者均經歷過急性加重期，咳嗽、氣促、多痰和喘息等臨床表現均比平時更嚴重，氣道損傷明顯，氣體交換率顯著降低，肺功能低下[14]。本研究結果顯示，治療后，2組患者血氣指標PaO2、SpO2和RFI明顯增加，且觀察組高于對照組；PaCO2顯著降低，且觀察組低于對照組，表明霧化吸入復方異丙托溴銨與布地奈德可提高患者氣體交換率，減輕患者缺氧狀態。另外，治療后，2組FEV1、FEV1%和FEV1/FVC均顯著增高，且觀察組高于對照組，表明復方異丙托溴銨與布地奈德聯合霧化吸入可顯著提高肺功能。

在COPD的治療中，通過霧化吸入，使藥物濃度在短時間內迅速上升，達到對支氣管肺泡的靶向治療[15]。布地奈德是一種糖皮質激素，能有效抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子，達到局部抗炎作用，同時增強平滑肌和內皮細胞的穩定性，增強免疫功能，減少過敏介質的釋放，抑制支氣管收縮物質的合成和釋放，減少平滑肌收縮反應[5,16]。異丙托溴銨是一種抗膽堿能藥物，能對神經遞質乙酰膽堿產生拮抗作用，從而有效抑制迷走神經反射，同時阻斷支氣管平滑肌中M受體與乙酰膽堿的結合，實現支氣管收縮的拮抗作用，延長大、中氣道的舒張時間[5，17-18]。2種藥物聯合霧化吸入可有效控制循環炎癥因子和氣道擴張[19-22]，進而提高治療效果、縮短治療時間。

綜上所述，與常規治療比較，復方異丙托溴銨聯合布地奈德霧化吸入有助于改善AECOPD患者的肺功能、血氣指標和炎癥反應，可提高治療效果，縮短治療時間，值得臨床推廣。