阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的臨床研究

孟偉建,盧 蕾,張宏博,秦會敏,高 倩,崔永健,魏 琰

(哈勵遜國際和平醫院(衡水市人民醫院)，衡水 053000)

急性缺血性腦卒中(急性腦梗死)已占據中國居民死亡率的首位，也是單病種致殘率最高的疾病[1-2]，具有高病死率和高致殘率的特點，占全部腦卒中的60%～80%[3]，有研究預測，中國在未來30年內，急性缺血性腦卒中將以每年8.7%的發病率增長[4]，其主要治療方法有改善循環、保護神經和預防并發癥等[5-6]。目前，重組組織型纖溶酶原激活物(tPA)靜脈溶栓是唯一通過了美國食品藥品監督管理局的急性缺血性卒中的治療手段[7-8]，但并非所有的靜脈溶栓患者都能獲得良好結局，脂蛋白A1/B比值、發病至入院時間(OTD)、入院至溶栓時間(DTN)、美國國立衛生研究院卒中量表 (NIHSS)評分、尿酸及同型半胱氨酸(Hcy)等指標可能是影響溶栓預后的關鍵因素。本研究評估阿替普酶溶栓的治療療效，并探索影響急性缺血性腦卒中靜脈溶栓預后可能的危險因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇行阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者共120例，其中男65例，女55例，年齡為32～75歲；經臨床、頭顱電子計算機斷層掃面(CT)和核磁共振(MRI)確診，并排除腦出血。入院時溶栓前和溶栓后進行NIHSS評分和改良神經功能量表(mRS)評分。剔除標準：①腦梗死后出血轉化者；②溶栓后癥狀性腦出血者；③90 d內發現惡性腫瘤者；④合并嚴重急性疾病者，如急性心肌梗死、不能控制的高血壓、糖尿病嚴重并發癥以及電解質紊亂出現危急癥患者。

1.2靜脈溶栓治療 參照“中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014”[9]中制定的標準確定tPA 靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的適應證和禁忌證。適應證：①年齡為18～80歲；②發病(癥狀出現)4.5 h以內；③缺血性腦卒中所致神經功能缺損癥狀；④患者或家屬簽署知情同意書。禁忌證：①近3個月有卒中史或重大頭顱外傷史；可疑蛛網膜下腔出血，近1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；既往有顱內出血；②顱內腫瘤、動脈瘤和動靜脈畸形患者；③活動性內出血；④近期顱內或椎管內手術；⑤已口服抗凝藥，且凝血功能國際標準化比值(INR)>1.7或凝血酶原時間(PT)>15 s；48 h內接受過肝素治療；血小板計數<100×109·L-1；目前正在使用凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑，各種敏感實驗室檢查異常，如活化部分凝血活酶時間(APTT)、INR、血小板計數，凝血酶時間(TT)或恰當的Ⅹa因子活性測定等；⑥血糖<2.7 mmol·L-1；⑦收縮壓>180 mmHg，或舒張壓>100 mmHg；⑧CT提示多腦葉梗死(低密度影)>1/3大腦半球。阿替普酶靜脈溶栓的治療方法：阿替普酶(德國勃林格殷格翰國際公司，批號S20140052) 0.9 mg·kg-1靜脈滴注，其中總藥物量的10%在最初1 min內靜脈推注，其余90%溶于100 mL生理鹽水中，持續靜脈滴注1 h，此外，靜脈溶栓期間及用藥24 h內要嚴密監護病人。溶栓24 h后復查頭部CT未見出血，給予阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療。

1.3腦梗死的診斷 急性缺血性腦卒中的診斷基于頭部CT和MRI確診以及臨床表現，缺血性腦卒中的診斷依照2007年中華醫學會神經病學會編著的《中國腦血管病防治指南》[10]中的診斷標準。所有患者均接受了頭部CT和MRI檢查。MRI彌散加權成像在癥狀出現數分鐘內就可以顯示缺血灶，可清晰顯示早期缺血性梗死，梗死灶磁共振檢查的特有成像序列1(T1)呈低信號，磁共振檢查的特有成像序列1(T2)呈高信號。

1.4評價指標 選取發病在4.5 h內到達醫院并且同意溶栓的120例患者。采用NIHSS評分對患者進行靜脈溶栓后評測,評測時間分別為溶栓后24 h和30 d，了解患者溶栓治療后的神經功能缺損程度及預后效果。NIHSS評分：采用NIHSS卒中量表對患者的神經功能改善情況進行評價，其中24 h分數下降水平高于3分或者患者的神經功能缺損情況得以改善視為溶栓效果良好；24 h分數下降水平≤3分，視為溶栓效果不良。以發病90 d為終點評價mRS評分，以mRS≤2分為結局良好組，以mRS>2分為結局不良組。

1.5記錄影響患者預后的因素 收集和記錄入組患者OTD、DTN、基線NIHSS評分、血清尿酸、 Hcy水平和脂蛋白A1/B比值。

1.6統計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統計學處理。計數資料用頻數及百分比表示，應用χ2檢驗進行組間比較。計量資料用中位數表示，2組間比較采用獨立樣本Mann-Whitney U檢驗；P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1溶栓治療評價 120例病人靜脈溶栓后24 h神經功能恢復良好的有84例 (70.0%)，恢復不良的有36例(30.0%)；靜脈溶栓后24 h NIHSS評分為(11.23±0.68) 分，較靜脈溶栓前的(16.11±1.32) 分明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。靜脈溶栓后3個月預后良好的有70例(58.3%)，預后不良的有50例(41.7%)；溶栓后3個月mRS評分為(2.10±0.18) 分，較溶栓前的(3.14±0.41) 分明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1和表2。

表1 120例急性缺血性腦卒中患者阿替普酶溶栓治療療效評價Tab.1 Evaluation of the therapeutic effect of atropase thrombolytic therapy in 120 patients with acute ischemic stroke

表2 120例急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓并發癥分析Tab.2 Analysis of venous thrombolytic complications in 120 patients with acute ischemic stroke

2.2溶栓預后危險因素的單因素分析 單因素分析結果顯示，預后良好組與預后不良組患者的尿酸、Hcy、溶栓前NIHSS評分、OTD、DTN、脂蛋白A1/B比值比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表 3。

表3 溶栓預后危險因素的單因素分析Tab.3 Single factor analysis of prognostic risk factors for thrombolysis

2.3阿替普酶溶栓預后危險因素的多因素 Logistic 回歸分析 首先對預后不良組和預后良好組進行賦值，“0”為預后良好組，“1”為預后不良組；之后對脂蛋白A1/B比值、OTD、DTN、NIHSS評分、尿酸和Hcy有統計學意義的因素賦值，否為“0”，是為“1”，進行多因素Logistic回歸分析。研究表明，脂蛋白A1/B比值、OTD、DTN、NIHSS評分、高尿酸水平和高Hcy血癥是靜脈溶栓預后不良的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 靜脈溶栓的預后危險因素的多因素 Logistic 回歸分析結果Tab.4 Logistic regression analysis results of prognostic risk factors of intravenous thrombolysis

3 討論

急性缺血性腦卒中已成為中國致死和致殘的首要原因[11]。多個大樣本、前瞻性、多中心的隨機-對照臨床研究已表明，tPA靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中的首選治療手段。但由于各種原因導致的院前和院內延遲等，即使在規定的時間窗內進行靜脈溶栓治療，患者的預后也不同。以致于阿替普酶在我國的臨床應用較低。據研究，僅5%的急性缺血性腦卒中患者最終接受了tPA治療[12]。目前tPA治療急性缺血性腦卒中預后的影響因素尚不完全清楚，因此，發現影響溶栓治療預后的因素非常重要。影響急性缺血性腦卒中溶栓預后的因素可能有：性別、年齡、脂蛋白A1/B比值、OTD、DTN、尿酸水平、Hcy、NIHSS評分和高血壓病史等。本研究旨在研究tPA靜脈溶栓治療的療效及探索影響tPA靜脈溶栓患者預后的相關因素，通過干預相關因素提高靜脈溶栓的有效率，改善急性腦梗死患者的死亡率和生活質量。

Astrup在1977年首次提出缺血半暗帶的概念，它存在于腦梗死病灶中心和正常腦組織間，即急性缺血性腦卒中的發展過程是從可逆到不可逆的動態損傷過程，局部缺血中心區水腫和壞死的腦細胞為不可逆性損害，而其中心壞死區周圍存活的神經細胞功能在有效血流再灌注后可恢復神經功能，這為溶栓治療提供了理論依據[13]。阿替普酶是第二代溶栓藥物，是在體外利用DNA重組技術獲得的纖溶酶原激活劑，無抗原性，且其對血凝塊表面纖維蛋白的親和力和選擇性均較高，特異性地結合纖維蛋白溶解酶原精氨酸-纈氨酸結合部，可將纖溶酶原激活并轉化為纖溶酶，進而將血栓溶解[13-14]。本研究中，患者治療后的NIHSS評分均明顯低于治療前，差異具有統計學意義(P<0.05)，表明阿替普酶靜脈溶栓可明顯改善急性缺血性腦卒中的預后。

本研究采用回顧性隊列研究的方法，對入組接受阿替普酶靜脈溶栓的120例急性缺血性腦卒中溶栓治療患者進行分析，發現24 h內神經功能恢復良好率達70%，溶栓后24 h NIHSS評分較溶栓前明顯降低(P<0.05)；靜脈溶栓后3個月神經功能的恢復良好率高達58.3%，相比于溶栓前，靜脈溶栓后3個月的mRS評分明顯降低。本研究中，多元 Logistic回歸分析發現，溶栓前NIHSS評分、OTD、DTN、尿酸、高Hcy血癥和脂蛋白A1/B比值是溶栓治療預后不良的獨立危險因素，本研究結果與其他研究者報道的研究結果一致[15-16]。研究發現，脂蛋白A1/B比值是溶栓治療預后不良的獨立危險因素，這與其他文獻報道的結論一致[17]。此外，還發現高Hcy血癥是患者溶栓治療預后不良的獨立危險因素，一些研究表明，高Hcy血癥患者進行靜脈溶栓的預后不良可能與血管硬化等因素密切相關[18-20]。研究結果顯示，治療組和對照組OTD比較差異有統計學意義(P<0.01)，表明時間延誤是阻礙靜脈溶栓臨床應用的原因之一。因此，提高人們對腦卒中的防治意識及腦卒中的急救效率、建立專業化的卒中溶栓小組和單元以及實施卒中綠色通道方案和精確的流程管理是減少時間延誤、提高靜脈溶栓應用的有效策略。對患者盡量做到縮短OTD時間，對醫務人員盡量縮短DTN時間，均會使急性缺血性腦卒中患者獲益。

綜上所述，阿替普酶治療急性缺血性腦卒中是有效的；溶栓前NIHSS評分、尿酸水平、高Hcy血癥、OTD、DTN和脂蛋白A1/B比值等這些危險因素對患者的預后有顯著的影響。本研究通過分析影響tPA靜脈溶栓預后的相關因素，旨在為臨床急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的預后評估提供可靠的依據，通過干預以上相關危險因素改善急性缺血性腦卒中患者的預后，提高患者的生活質量，減輕社會、家庭的負擔，取得良好的社會效益。