西那卡塞聯合骨化三醇延緩尿毒癥繼發性甲狀旁腺功能亢進患者血管鈣化的療效

亢寧蘇，崔 俊，鄭 露，陸建勛，周春霞

(南通市第三人民醫院腎內科，南通 226000)

繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)和血管鈣化均是尿毒癥維持性血液透析(MHD)患者的常見、嚴重并發癥，發病機制均與鈣磷代謝紊亂、維生素D缺乏、成纖維細胞生長因子23(FGF23)及其信號傳導通路輔助因子klotho蛋白等表達異常有關[1-2]。臨床研究顯示，SHPT常與血管鈣化伴發存在，且SHPT可通過高甲狀旁腺素(PTH)血癥相關性鈣磷代謝紊亂等途徑損害心血管系統[3-4]。大部分SHPT可經補鈣、降磷、活性維生素D及其類似物等治療進行控制，但部分患者治療不當或對活性維生素D不敏感[5]。西那卡塞已被證實對治療SHPT具有良好的療效，但其對血管鈣化的影響及機制尚缺乏充分研究，與骨化三醇聯用是否能夠使患者的獲益提高亦不明確。本研究對尿毒癥繼發性SHPT患者采用西那卡塞聯合骨化三醇沖擊治療，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取因尿毒癥接受MHD治療而發生SHPT的患者70例。納入標準：(1)明確診斷為尿毒癥，并接受規律MHD治療時間>6個月，4 h 1次，每周3次；(2)血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)>300 pg·mL-1；(3)年齡為18～70歲。排除標準：(1)預計生存期<12個月；(2)合并急性感染、嚴重營養不良、惡性腫瘤、血液系統疾病者；(3)合并下肢深靜脈血栓形成、嚴重肝功能不全、消化及呼吸功能不全、嚴重心力衰竭、骨折、關節脫位者；(4)既往明確診斷為心臟病、腦卒中、多結節性動脈炎、巨細胞動脈炎、系統性紅斑狼瘡等病史者；(5)應用免疫抑制劑、糖皮質激素以及抗癲癇藥物者；(6)具有精神神經系統病史或精神病家族史者；(7)臨床資料不全者。患者按照隨機數字表法均分為對照組與觀察組，每組35例。觀察組：男20例，女15例，年齡為20～70歲，平均(52.05±6.14) 歲；透析時間為15～124個月，平均(68.75±16.33) 個月；原發疾病：慢性腎小球腎炎14例，糖尿病腎病12例，高血壓腎病5例，其他4例。對照組:男22例，女13例，年齡為20～70歲，平均(51.14±6.07) 歲；透析時間為12～112個月，平均(66.91±15.78) 個月；原發疾病：慢性腎小球腎炎16例，糖尿病腎病11例，高血壓腎病6例，其他2例。2組患者的基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均自愿參加并簽署知情同意書，研究設計經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2治療方法 2組均接受常規內科治療，如充分血液透析、規律應用促紅素皮下注射(4 000～10 000 u，每周1次)、口服苯磺酸氨氯地平片(5 μg，每周1～2次)或口服纈沙坦膠囊(80 mg，每周1～2次)降壓等對癥支持治療，并囑其低磷、優質蛋白飲食。對照組予以骨化三醇膠丸(羅蓋全，德國R.P.Scherer GmbH & Co.KG，規格：0.25 μg·丸-1)口服，每次2 μg，每周2次，如血鈣>2.45 mmol·L-1、鈣磷乘積>4.52 mg·dL-1則暫停服用骨化三醇，待血鈣、血磷水平恢復正常水平后再行骨化三醇沖擊治療。因家庭經濟等因素，本組患者未接受西那卡塞治療。觀察組在對照組治療的基礎上，加用鹽酸西那卡塞片(蓋平，協和發酵麒麟中國制藥有限公司，規格：25 mg·片-1)，口服，初始劑量為25 mg，每日1次，此后根據血鈣及患者耐受情況調整用藥劑量，每2～4周調整1次，最大劑量不超過75 mg。2組治療時間均為6個月。

1.3觀察指標

1.3.1實驗室檢查 治療前及治療3、6個月后，于透析前晨取患者空腹靜脈血，測定血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、血清FGF23和klotho蛋白水平，其中，iPTH 采用化學發光法測定，FGF23和klotho采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法(Elisa)測定。

1.3.2血管鈣化評價 (1)頸動脈鈣化：彩色多普勒超聲檢查頸動脈有無斑塊形成及斑塊大小等，測定頸動脈內膜中層厚度(IMT)，0.9 mm199～299 Hu為2分，>299～399 Hu為3分，≥399 Hu為4分，計算各個鈣化灶的CT值及其面積，獲取相應鈣化灶積分，各積分之和為CAC總積分。參照Rumberger冠脈鈣化程度法[7]分級，<10分為無鈣化，>10～100分為輕度鈣化，>100～400分為中度鈣化，>400分為重度鈣化。(3)腹主動脈鈣化：拍攝腰椎側位X線片，參照Kauppila L I等[8]提出半定量積分系統評價腹主動脈鈣化(AAC)評分，僅評價腰椎L1～4對應腹主動脈階段前、后壁鈣化程度，以縱向線狀或條狀高密度影判定為鈣化，無鈣化為0分，少量鈣化(鈣化<動脈壁總長1/3)為1分，中等鈣化(鈣化占動脈壁總長1/3～2/3)為2分，重度鈣化(鈣化占動脈壁總長2/3以上)為3分，總分為0～24分，得分越高表示鈣化程度越嚴重。

2 結果

2.12組治療前后鈣磷代謝相關指標比較 治療前，2組的血鈣、血磷、鈣磷乘積及iPTH水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組血鈣、血磷及鈣磷乘積有所下降，對照組有所升高，同期觀察組均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后2組iPTH均降低，但觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后鈣磷代謝相關指標比較Tab.1 Comparison of related indexes of calcium and phosphorus metabolism before and after treatment between the 2 groups

2.22組治療前后血清FGF23和klotho蛋白水平比較 治療前，2組的血清FGF23和klotho蛋白水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組的血清FGF23均降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清FGF23和klotho蛋白水平比較Tab.2 Comparison of serum FGF23 and klotho protein levels before and after treatment between the 2 groups

2.32組治療前后血清胎球蛋白(fetuin-A)及炎癥因子比較 治療前，2組血清fetuin-A、hs-CRP和IL-6水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組fetuin-A均有所升高，且觀察組顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組hs-CRP和IL-6均有所降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清fetuin-A及炎癥因子比較Tab.3 Comparison of serum fetuin-A and inflammatory factors before and after treatment between the 2 groups

2.42組治療前后血管鈣化相關評分比較 治療前，2組Grouse、CAC和AAC評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組各評分均有不同程度的升高，但治療3個月時觀察組的CAC和AAC評分顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，治療6個月時觀察組的Grouse、CAC和AAC評分均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血管鈣化相關評分比較Tab.4 Comparison of related scores of vascular calcification before and after treatment between the 2 groups

2.52組治療前后血管鈣化率比較 治療前，2組頸動脈、冠狀動脈及腹主動脈鈣化率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組的鈣化率均有所升高，而觀察組的頸動脈、冠狀動脈及腹主動脈鈣化率均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血管鈣化程度比較 (n=35)Tab.5 Comparison of vascular calcification before and after treatment between the 2 groups (n=35)

2.62組臨床癥狀改善情況比較 隨訪6個月，觀察組的癥狀改善率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=69.968，P<0.05)。見表6。

表6 2組臨床癥狀改善情況比較 (n=35)Tab.6 Comparison of clinical symptom improvement between the 2 groups (n=35)

2.72組并發癥發生情況比較 隨訪期間，觀察組出現1例(2.86%)不寧腿綜合征；對照組出現3例(8.57%)骨痛，2例(5.71%)不寧腿綜合征，1例(2.86%)自發性骨折，2例(5.71%)接受甲狀旁腺切除術(PTX)。2組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

心血管疾病是尿毒癥MHD患者的常見并發癥及首要致死原因，因心血管事件所致死亡約占MHD總死亡病因的50%以上[9]。血管鈣化是心血管疾病發生及發展的高危環節，其嚴重程度是影響MHD患者長期生存的重要指標，文獻報道，無心血管鈣化的MHD患者遠期預后優于具有心血管鈣化者[10]。既往研究認為，血管鈣化是一個不可逆性、退化性終末過程，但最新研究證實，該過程具有高度可調節性和可防治性，涉及鈣化促進與抑制因子平衡，磷酸鹽在該過程的發生及發展中具有重要作用[11]。因此，糾正SHPT相關因素對血管鈣化的防治及遠期預后的改善具有重要價值。

骨化三醇是一種選擇性維生素 D 受體激活劑，能夠抑制甲狀旁腺細胞的增殖分化，并抑制PTH合成與分泌過程，但容易引起繼發性高鈣、高磷血癥，且有20%～30%的患者可產生抵抗或不敏感[12-13]。本研究中，對照組患者在經骨化三醇沖擊治療后iPTH明顯下降，但血磷水平整體呈升高趨勢，且大部分患者的臨床癥狀并未獲得明顯改善，14.29%的患者臨床癥狀持續加重，2例最終接受PTX治療。西那卡塞是最早也是唯一可同時降低血鈣、血磷、鈣磷乘積及iPTH的擬鈣劑，通過與鈣離子敏感首推(CaSR)結合而模擬鈣離子作用，直接使CaSR激活而達到降低PTH的作用。同時，西那卡塞可提高維生素D表達及CaSR數量，進一步提高內源性活性維生素D及鈣離子對PTH合成和分泌的抑制作用，但有低鈣血癥發生風險，故多與骨化三醇聯用[14]。本研究顯示，治療3、6個月時，觀察組的血鈣、血磷、鈣磷乘積和iPTH水平均低于對照組(P<0.05)，證實西那卡塞聯合骨化三醇沖擊療法對難治性SHPT尤其是拒絕或不能承受PTX者可作為一種有效方案，但關于該療法是否對血管鈣化有防治作用仍缺乏充分研究證據。

2011年，大規模前瞻性隨機對照研究(ADVANCE)試驗首次評價了西那卡塞對SHPT血管鈣化具有延緩或抑制作用，1年后CAC評分增加率僅為24%，明顯低于未用西那卡塞組的31%[15]。研究表明，西那卡塞用于伴SHPT的MHD患者能夠使骨折發生率降低54%，且93%的患者免于PTX，心血管事件住院率降低39%[16]。本研究采用Grouse、CAC和AAC評分全面評價患者的頸動脈、冠狀動脈及腹主動脈硬化情況，結果顯示，2組治療后上述評分均有不同程度的升高趨勢，尤其是AAC評分明顯上升(P<0.05)，考慮原因為骨化三醇可引起高鈣血癥，增加血管鈣化風險。治療3個月時，觀察組的CAC和AAC評分顯著低于對照組(P<0.05)，治療6個月時觀察組的Grouse、CAC和AAC評分均顯著低于對照組(P<0.05)。同時，治療6個月時觀察組的頸動脈、冠狀動脈及腹主動脈鈣化率均顯著低于對照組(P<0.05)。孫桂江等[17]研究顯示，西那卡塞與骨化三醇聯用可使15.00%的MHD合并SHPT患者心臟鈣化程度降低，這與本研究結果基本相符。推測西那卡塞可能有助于延緩或抑制SHPT患者的血管鈣化進程，但其機制尚不明確。

相關研究認為，西那卡塞能夠提高血管內、中膜中CaSR數量而作用于血管平滑肌細胞，提高其代謝活性并調節增生速度，從而影響血管硬化進程[18]。還有研究認為，在慢性腎臟病狀態下，高鈣血癥、高磷血癥、高PTH血癥、FGF23/Klotho軸紊亂均可加速血管鈣化進程[19]。FGF23/Klotho軸具有礦物質代謝調節作用，在慢性腎病發病早期即參與了機體鈣磷代謝的調節，且被證實與患者高心腦血管事件發生率及高死亡率有關[20]。還有研究表明，FGF23過表達與冠狀動脈、主動脈及外周動脈鈣化有關，是尿毒癥患者新發IMT增厚及左心室肥厚的獨立危險因素[21]。Yamada S等[22]研究表明，klotho 蛋白低表達與血管鈣化評分呈顯著負相關性，也是MHD期間嚴重動脈鈣化發生的獨立危險因素。本研究中，觀察組治療后FGF23水平明顯降低，klotho水平明顯升高(P<0.05)；對照組FGF23水平降低，但klotho水平變化不明顯，觀察組的改善幅度明顯優于對照組(P<0.05)，推測西那卡塞的應用可能更有利于調節FGF23/klotho軸平衡而抑制血管硬化進程，楊祿顏等[23-24]也得出了類似的研究結論。fetuin-A是由肝細胞分泌的重要鈣化抑制蛋白，對血鈣、血磷沉積具有較強的抑制作用，且參與炎癥反應及骨代謝調整，已被證實與心臟瓣膜鈣化呈負相關性[25]。尿毒癥患者普遍存在微炎癥狀態，而持續微炎癥反應參與了心血管系統的損傷過程[26]。本研究中，2組治療后fetuin-A均有所升高，炎癥因子hs-CRP和IL-6水平均有所降低，而觀察組的改善幅度明顯優于對照組(P<0.05)，推測西那卡塞的應用可能更利于上調fetuin-A并調節微炎癥狀態，而fetuin-A又可進一步調整炎癥反應而發揮作用。

綜上所述，西那卡塞聯合骨化三醇沖擊治療尿毒癥MHD期間難治性SHPT較單用骨化三醇更有效，能夠使部分患者免于行PTX，改善臨床癥狀并延緩患者的血管鈣化進程，其機制與調節FGF23/klotho軸平衡、調節機體微炎癥狀態等有關。但并非所有患者均可從該方案中獲益，對于聯合治療仍效果不佳且影像學提示腺瘤形成的難治性SHPT患者，在條件允許的情況下建議手術。