Ⅱ型排卵障礙女性使用克羅米芬或來曲唑誘導排卵的AID臨床結局及妊娠結局比較

倪麗莉，王菁，刁飛揚，馬翔，劉嘉茵

(南京醫科大學第一附屬醫院生殖醫學中心，南京 210029)

排卵障礙是女性不孕的重要原因之一，占不孕女性的30%～40%，約20%～25%的婦女存在慢性排卵障礙[1]。世界衛生組織(WHO)以治療為導向，將排卵障礙分為：下丘腦-垂體功能衰竭(Ⅰ型)、下丘腦-垂體-卵巢軸功能障礙(Ⅱ型)、卵巢功能衰竭(Ⅲ型)及高泌乳素型(Ⅳ型)排卵障礙。其中Ⅱ型約占85%，多囊卵巢綜合征(PCOS)即屬此類。排卵障礙尚無根治方法，周期性誘導排卵(OI)是助孕基礎。

克羅米芬(CC)和來曲唑(LE)是Ⅱ型排卵障礙婦女的一線用藥[2]。多數研究認為LE與CC一樣有效[3-4]，甚至有證據表明LE在臨床妊娠和活產方面優于CC[5-7]。然而，大多數研究僅限于單用口服藥物，未涉及臨床常用的促性腺激素(Gn)的聯合方案。此外，很少有研究關注二者妊娠結局或新生兒出生狀況的差異[8]。

為排除既往OI周期數和精子質量等干擾因素，我們選擇因男方因素接受AID助孕的Ⅱ型排卵障礙婦女為研究對象，探討OI方案與AID周期獲得宮內妊娠及活產的關系，并比較CC和LE方案的妊娠結局及新生兒出生狀況，為改善Ⅱ型排卵障礙婦女誘導排卵的助孕結局提供依據。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2012年1月至2019年8月在南京醫科大學第一附屬醫院生殖醫學中心接受AID助孕的Ⅱ型排卵障礙女性的AID周期超聲及臨床資料。所有周期均嚴格遵照輔助生殖技術的指征和規范實施AID。

納入標準：(1)年齡≤38周歲；(2)Ⅱ型排卵障礙：即下丘腦-垂體-卵巢軸功能障礙，其中PCOS診斷采用2003年鹿特丹會議推薦的標準；(3)經輸卵管造影或腹腔鏡手術證實至少排卵側輸卵管通暢。

排除標準：(1)卵巢功能減退；(2)低促性腺激素性性腺功能減退；(3)內分泌疾病(如高泌乳素血癥、垂體腫瘤、甲狀腺功能異常、糖尿病)；(4)卵巢手術史；(5)子宮內膜異位癥、宮腔粘連史、子宮或宮頸畸形患者；(6)胎兒畸形或自然流產史。

二、研究方法

1.誘導排卵方案：(1)單用CC：月經第4天(D4)開始予CC(法地蘭，高特，塞浦路斯)50～100 mg/d，連服5 d；(2)CC聯合Gn：單用CC周期無優勢卵泡、卵泡發育不良或AID未孕者，D4開始予CC 50～100 mg/d，連服5 d，同時添加注射用尿促性素(HMG，樂寶得，珠海麗珠)或注射用尿促卵泡素(uFSH，麗申寶，珠海麗珠) 75 U，隔日一次，直至優勢卵泡成熟；(3)單用LE：對CC抵抗或CC周期多卵泡發育者，D4開始予LE(芙瑞，江蘇恒瑞) 2.5～5.0 mg/d，連服5 d；(4)LE聯合Gn：單用LE周期無優勢卵泡、卵泡發育不良或AID未孕者，D4開始予LE 2.5～5.0 mg/d，連服5 d，同時添加HMG或uFSH 75 U，隔日一次，直至優勢卵泡成熟。

2.超聲監測及授精時機：于月經周期第12天開始用陰道超聲診斷儀(探頭頻率5.0 MHz，邁瑞DC-N6PRO)監測卵泡和子宮內膜發育情況。當最大卵泡直徑達18 mm，內膜厚度達6 mm時肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠)5 000～10 000 U，注射后約24 h行AID，48 h超聲明確是否排卵。如直徑≥16 mm的卵泡超過3枚，則取消AID。本研究排除自發排卵后行AID或AID后未排卵的周期。

3.精液來源和授精方法：所有精液取自本院人類精子庫。解凍后以梯度離心法處理，其前向運動精子總數≥10×106個。所有周期行宮腔內人工授精(IUI)。

4.黃體支持及隨訪：AID次日超聲明確排卵者開始口服地屈孕酮片(達芙通，蘇威，荷蘭)10 mg，2次/d，連續13 d。第14天測血β-HCG，陽性者繼續黃體支持。20 d后超聲明確宮內有孕囊者為宮內妊娠，繼續隨訪至分娩。活產定義為孕滿28周后分娩至少一名活新生兒。

5.觀察指標：女方年齡、孕前BMI、直徑≥16 mm的優勢卵泡數目(以下簡稱卵泡數目)、排卵前最大優勢卵泡直徑(以下簡稱卵泡直徑)、排卵日子宮內膜厚度(以下簡稱內膜厚度)、處理后精子濃度、精子活動率、前向運動精子(PR)總數、宮內妊娠率、活產率、新生兒出生胎齡及體重。

三、統計學處理

結 果

一、不同OI方案的AID周期參數及臨床結局比較

本研究共納入578名婦女完成的1 253個AID周期，包括297個單用CC周期、210個CC聯合Gn周期、143個單用LE周期和603個LE聯合Gn周期。

患者年齡、子宮內膜厚度、精子濃度和PR總數在4組間均無顯著差異(P均>0.05)；盡管4組間BMI和卵泡直徑存在整體差異，Bonferroni檢驗顯示任何兩組之間差異均無統計學意義(P均>0.01)；單用CC及單用LE的周期序號顯著小于CC聯合Gn和LE聯合Gn的周期(P均<0.008)；單用CC或聯合Gn的周期比單用LE或聯合Gn的周期具有更多優勢卵泡(P均<0.008)；整體上4組間宮內妊娠率及活產率無顯著差異(P均>0.05)(表1)。

表1 不同OI方案的AID周期參數及臨床結局比較 [(-±s)，%]

二、OI方案與AID周期宮內妊娠及活產的關系

將所有周期按照是否妊娠分為宮內妊娠組及未獲宮內妊娠組，行宮內妊娠的單因素分析。年齡、周期序號、卵泡數目和內膜厚度在兩組間存在一些差異(P均<0.20)，其余參數在兩組間比較的P值均>0.20。再將所有周期按照是否活產分為活產組及未獲活產組，行活產的單因素分析。年齡、周期序號和內膜厚度在兩組間存在一些差異(P均<0.20)，其余參數在兩組間比較的P值均>0.20。以OI方案這一分類變量(以單用CC為參照)為自變量，分別以AID周期是否獲宮內妊娠及活產為因變量行單因素Logistic回歸分析，探討OI方案與宮內妊娠及活產的粗略關系。隨后將上述單因素分析中P<0.20的參數作為自變量納入相應結局指標的多因素Logistic回歸分析，校正混雜因素，以探討OI方案與宮內妊娠及活產的校正關系(表2)。

表2 OI方案與AID周期獲宮內妊娠及活產的粗略關系及校正混雜因素后的關系

未校正混雜因素時，CC聯合Gn比單用CC促進宮內妊娠(OR=1.512，P=0.049)。校正混雜因素后，與單用CC相比，CC聯合Gn、LE聯合Gn均顯著促進宮內妊娠(OR=1.641，P=0.024；OR=1.543，P=0.019)和活產(OR=1.589，P=0.047；OR=1.508，P=0.034)，而單用LE對二者均無顯著影響(P>0.05)(表2)。

三、LE和CC方案的妊娠結局及新生兒出生狀況比較

首先比較LE和CC方案獲臨床妊娠周期的女方基礎參數及周期參數。與LE方案相比，CC方案獲臨床妊娠的周期有更多優勢卵泡[(1.44±0.67) vs.(1.22±0.45)，P<0.01]；其余參數在兩組之間差異均無統計學意義(P均>0.05)(表3)。

表3 CC及LE方案誘導排卵后獲臨床妊娠周期的參數比較(-±s)

異位妊娠、多胎妊娠、早孕丟失、胎死宮內、重大胎兒畸形及活產的發生率在兩組間均無統計學差異(P均>0.05)。本研究僅1例發生晚期流產；所有多胎妊娠均為雙胎，其中1例以早孕丟失告終，2例自然減胎為單胎并分娩，其余均順利分娩雙胎；分娩孕周和出生體重的平均值及分布比在兩組間均無統計學差異(P>0.05)；胎齡最高頻率在37周以上，出生體重最高頻率在2 500～4 000 g之間，均占絕對優勢(表4)。

表4 CC及LE方案誘導排卵后臨床妊娠周期的妊娠結局及新生兒出生狀況比較 [(-±s)，n(%)]

討 論

本文對Ⅱ型排卵障礙婦女常用的單純CC或LE或聯合Gn的OI方案進行了回顧性研究，采用單因素和多因素Logistic回歸分析探討了OI方案與AID周期獲宮內妊娠及活產的關系，并比較了CC及LE方案的妊娠結局和新生兒出生狀況。

因CC和LE在藥代動力學和作用機制上的差異，二者表現不同。一方面，CC半衰期較長(2周)，卵泡期可維持FSH在較高水平，故CC更易誘導多卵泡發育[3]。本研究中CC或聯用Gn周期的優勢卵泡數目顯著多于LE或聯用Gn周期。另一方面，由于對子宮內膜的長期抗雌激素作用，CC可能影響子宮內膜發育[3]；而LE通過抑制外周循環和組織中雌激素水平，上調子宮內膜的雌激素受體，可以改善其厚度及容受性[3-4]。但本研究中4種OI方案對應的內膜厚度無顯著差異，既往排卵障礙及不明原因不孕婦女IUI助孕的相關研究也有同樣發現[8]。鑒于患者依從性，臨床首選單用CC或LE。參考卵泡和內膜發育情況及AID助孕結局，于后續周期適當添加小劑量Gn。故本研究中單用CC或LE的周期序號顯著小于聯用Gn的周期。

整體上4種OI方案的宮內妊娠率和活產率無顯著差異，這與本中心無排卵婦女IUI助孕的相關研究的結論一致[9]。鑒于IUI結局受多因素影響，如年齡、周期序號、卵泡數目和內膜厚度等[10-12]，這些參數在單因素分析中的確存在一些差異。經多因素Logistic回歸分析校正以上混雜因素后，相對于單用CC，CC聯合Gn與LE聯合Gn在宮內妊娠和活產方面都表現出相似的優勢，而單用LE對二者均無顯著影響。表明無論單用還是與Gn聯用，LE和CC在宮內妊娠和活產方面的療效相當，這與文獻結論一致[3-4]。

本研究顯示無論在宮內妊娠還是活產方面，聯用Gn均優于單用口服藥物。其機制是什么？Gn的添加并不增加卵泡數目或影響內膜厚度，且多因素Logistic回歸分析校正了混雜因素。故推測，改善卵母細胞質量或子宮內膜容受性可能是小劑量Gn促進宮內妊娠和活產的潛在機制。然而，這些推測有待相關基礎研究證實，盡管有研究報道小劑量Gn對子宮內膜容受性并無影響[13]。

有研究發現，PCOS婦女使用LE誘導排卵周期的流產率低于CC及Gn[14]。而對PCOS婦女的一項meta分析顯示，聯用HMG時LE與CC周期的妊娠率、流產率、排卵日子宮內膜厚度均無統計學差異[15]，本文結論與其基本一致。本中心對無排卵婦女的研究也有類似發現：單用LE或CC、或聯用HMG、或單用HMG的IUI周期的流產率無顯著差異[9]。本研究顯示LE和CC方案的各種妊娠結局發生率及新生兒出生狀況無顯著差異，與既往相關研究結論一致[8]。除卵泡數外，CC和LE方案后臨床妊娠周期之間各參數的可比性提高了妊娠結局比較的可信度。此外，有證據表明CC可能與胎兒畸形有關，因其半衰期更長，胚胎更容易暴露于CC及其代謝產物[16]。而本文LE和CC方案之間重大胎兒畸形率無顯著差異，原因可能是胎兒畸形的發生率較低，且各組病例較少。故CC及LE與胎兒畸形的相關性仍需擴增樣本量進一步研究。

本研究以既往無OI史的Ⅱ型排卵障礙婦女所行AID周期為研究對象，通過一系列納入和排除標準，去除可能影響結局的干擾因素，并采用多因素Logistic回歸分析校正潛在混雜因素。在宮內妊娠和活產方面，無論單用還是與Gn聯用，LE與CC療效相當，且聯用Gn優于單用LE或CC。LE和CC方案的妊娠結局及新生兒出生狀況基本可比。由于復雜的社會因素，新生兒先天異常的數據不完整，無法探討OI方案與先天異常的關系。盡管目前尚無證據表明CC或LE會增加先天異常的風險[17-18]，未來仍應擴增病例并進行長期密切隨訪來明確OI方案的長期安全性。