多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的危險因素分析*

覃 曉，龐海燕，黎 枝，覃衛(wèi)玲，黃麗棉

（廣西百色市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，百色 533000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以排卵異常、月經(jīng)紊亂、高雄激素及卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕攸c的育齡期女性最常見的生殖內(nèi)分泌疾病。因為存在種族差異及國內(nèi)、外診斷標準的定義差別，相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)其患病率存在差異。目前許多國家地區(qū)的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)PCOS 的發(fā)病率約為6%～15%，而在不孕癥患者中，其占比明顯增高[1]。在臨床實踐工作中，PCOS 除可導(dǎo)致不孕之外，PCOS 妊娠患者孕早期發(fā)生流產(chǎn)概率顯著增加，其發(fā)生率甚至達到30%～50%。因此，本研究通過回顧性分析117例PCOS 妊娠患者的病例資料，探討影響PCOS妊娠患者發(fā)生孕早期自然流產(chǎn)的相關(guān)危險因素，以期為PCOS患者的管理及干預(yù)提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取廣西百色市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心2017年1月至2019年12月診治的117例PCOS 妊娠患者作為研究對象，根據(jù)孕早期是否發(fā)生自然流產(chǎn)情況（孕12周前妊娠丟失），分為自然流產(chǎn)組（觀察組）51例，未發(fā)生自然流產(chǎn)組（對照組）66例，年齡22～38歲，平均（29.13±3.82）歲。所有患者妊娠前診斷PCOS 明確，均符合PCOS 診斷依據(jù)美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會（ASRM）鹿特丹工作組修正的診斷標準[2]：（1）高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；（2）稀發(fā)排卵或無排卵；（3）卵巢多囊樣增大（單側(cè)或雙側(cè)卵巢2～9 mm，卵泡數(shù)≥12個）或卵巢體積≥10 mL。3個條件中滿足2個，且隨訪資料完整者，隨訪觀察為孕12周妊娠繼續(xù)或12周前妊娠丟失為隨訪終止。排除其他引起雄激素水平升高的疾病和存在排卵問題的相關(guān)疾病，以及臨床資料不完整者。

1.2 方法 收集兩組PCOS 患者的相關(guān)臨床資料：（1）一般情況：身高、年齡、體重及體重指數(shù)（Ibm）。（2）病史：經(jīng)期、月經(jīng)周期等月經(jīng)史、有無口服避孕藥（OC）預(yù)處理史、PCOS家族史以及本次妊娠是否促排卵、是否黃體支持等。（3）體格檢查：是否存在高雄體征（如多毛、脫發(fā)、痤瘡、皮脂溢出）。（4）檢驗：性激素及代謝相關(guān)指標，性激素可于患者卵泡期空腹抽取肘靜脈血，包括雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、催乳素（prolactin，PRL）、睪酮（testosterone，T）。代謝性相關(guān)指標包括空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS），通過計算得出患者的HOMA-IR 指數(shù)[HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic 回歸模型，計算相對危險度（OR）值及其95%可信區(qū)間（95%CI），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者年齡、平均月經(jīng)周期、經(jīng)期、有無OC預(yù)處理、是否促排、是否黃體支持等情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 影響PCOS 患者孕早期發(fā)生自然流產(chǎn)的單因素分析 觀察組Ibm、胰島素抵抗指數(shù)、LH、LH/FSH、T、家族史及高雄體征與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 影響PCOS患者孕早期發(fā)生自然流產(chǎn)的單因素分析

2.3 多因素Logistic回歸模型 單因素分析有意義的相關(guān)因素納入Logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ibm、胰島素抵抗指數(shù)、LH水平是影響PCOS妊娠患者孕早期自然流產(chǎn)發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 影響PCOS患者孕早期發(fā)生自然流產(chǎn)的多因素分析

3 討論

PCOS是臨床上育齡期女性中較常見的一種內(nèi)分泌疑難疾病，目前發(fā)病機制尚未明確，可能與遺傳及環(huán)境等因素有密切聯(lián)系。其主要的臨床表現(xiàn)有月經(jīng)紊亂、不孕、高雄體征（如多毛、痤瘡等）、雙側(cè)卵巢呈多囊性增大等，因其肥胖、高雄激素血癥、高胰島素血癥、胰島素抵抗及炎癥等病理生理特征，PCOS除可導(dǎo)致生育力低下之外，還可導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局[3]。據(jù)研究報道，PCOS患者妊娠后自然流產(chǎn)率較正常妊娠者明顯升高，孕早期自然流產(chǎn)率高達40%左右[3-4]。因此，探討PCOS 妊娠患者自然流產(chǎn)的相關(guān)危險因素在臨床工作中至關(guān)重要，可指導(dǎo)臨床上的預(yù)防診療工作。

相關(guān)研究表明，肥胖與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)息息相關(guān)[4-7]。隨著人們生活質(zhì)量的提高，肥胖目前已經(jīng)成為熱點問題，更是育齡期女性一大生殖健康阻礙。國內(nèi)、外相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，PCOS患者大多數(shù)為超重或肥胖，其占比達30%～65%，由于大量的脂肪沉積可使患者體內(nèi)的性腺軸失去平衡，進而影響類固醇激素的代謝水平，導(dǎo)致排卵異常、不孕、妊娠并發(fā)癥等疾病發(fā)生的風(fēng)險增加[4-6]。既往的研究數(shù)據(jù)亦顯示，PCOS 患者隨著其Ibm 的增加，妊娠流產(chǎn)率顯著增加[6-7]。本研究亦得出相似結(jié)論，與未發(fā)生早期自然流產(chǎn)組與孕早期發(fā)生自然流產(chǎn)組Ibm 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其可能原因：肥胖與胰島素抵抗及代謝紊亂的相互作用影響子宮內(nèi)膜容受性及胚胎質(zhì)量，從而導(dǎo)致流產(chǎn)率增高[6-8]；有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，肥胖可能通過增加子宮內(nèi)膜結(jié)合珠蛋白haptoglobin 的表達，從而干擾子宮內(nèi)膜正常功能，進而使得流產(chǎn)率增加[8-9]；另外，Metwally 等[9]和Christine等[10]發(fā)現(xiàn)Ibm＞25 kg/m2可導(dǎo)致胚胎的形態(tài)和代謝異常。因此，在預(yù)防孕早期自然流產(chǎn)，超重或者肥胖的PCOS患者或許能從減輕體重中獲益[11]。

PCOS 患者除肥胖多見之外，常存在不同程度的代謝異常，主要為胰島素抵抗及高胰島素血癥[12]。既往研究已證明，胰島素抵抗在PCOS 的發(fā)生、發(fā)展中起著非常關(guān)鍵的作用，是PCOS發(fā)病公認的危險因素[13]，肥胖型PCOS 患者中發(fā)生胰島素抵抗占70%～80%，瘦型PCOS 患者發(fā)生率則降低至20%～25%。胰島素抵抗可通過干擾細胞內(nèi)信號通路、內(nèi)分泌及炎癥等機制導(dǎo)致眾多不良妊娠結(jié)局[14]，其中就包括妊娠早期自然流產(chǎn)。相關(guān)的數(shù)據(jù)顯示，存在胰島素抵抗的患者發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險極高，是非胰島素抵抗患者的8倍之多[15]。本文研究結(jié)果亦與既往研究相符，通過單因素及Logistics 回歸模型分析均顯示，胰島素抵抗與PCOS 妊娠患者孕早期發(fā)生自然流產(chǎn)密切相關(guān)，是危險因素之一（P＜0.05）。胰島素抵抗可通過干預(yù)葡萄糖攝取及代謝，導(dǎo)致HOXA10 基因表達異常，致使免疫抑制性糖蛋白（glycodelin，介導(dǎo)抑制母胎界面的免疫應(yīng)答）和IGFBP-1 血清濃度降低，從而影響子宮內(nèi)膜的容受性，導(dǎo)致胚胎種植失敗[16]。胰島素抵抗還可導(dǎo)致血液中同型半胱氨酸增加，誘發(fā)胎盤血管床微血栓形成，其慢性炎癥的模式亦可引起螺旋血管重塑異常，致使血管滋養(yǎng)層的深度降低，異常胎盤出現(xiàn)，進而造就不良妊娠結(jié)局[14]。

除了肥胖及胰島素抵抗可能導(dǎo)致PCOS妊娠患者孕早期自然流產(chǎn)風(fēng)險增高之外，本文研究結(jié)果還顯示，LH水平與PCOS妊娠患者孕早期自然流產(chǎn)風(fēng)險成密切相關(guān)（P＜0.05），水平越高風(fēng)險越大。既往研究發(fā)現(xiàn)，在卵泡的生長發(fā)育過程LH 發(fā)揮著關(guān)鍵作用，異常增高的LH 可能通過抑制卵子成熟抑制因子導(dǎo)致卵子質(zhì)量下降、未成熟卵泡排卵[16-17]。同時，過高LH 可減少顆粒細胞中芳香化酶活性和抑制細胞生長，導(dǎo)致卵泡閉鎖和過早黃素化，使顆粒細胞功能紊亂并最終引起卵泡凋亡。另外，過高LH 水平可能引起子宮內(nèi)膜分泌不良，子宮內(nèi)膜容受性下降，影響早期囊胚的種植。因此，高水平的LH 可能影響卵子質(zhì)量進而增加了異常胚胎風(fēng)險，干擾子宮內(nèi)膜正常功能，最終導(dǎo)致自然流產(chǎn)率增加。而高雄激素血癥作為公認的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素在本文多因素回歸分析中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），考慮可能與樣本量偏倚相關(guān)，尚需收集更大樣本的分析以進一步證實。

PCOS為育齡期女性臨床上較常見的一種內(nèi)分泌疾病，因其錯綜復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常，與自然流產(chǎn)密切相關(guān)，本文結(jié)果表明，Ibm、胰島素抵抗指數(shù)及LH水平越高，PCOS妊娠患者孕早期自然流產(chǎn)風(fēng)險就越高，臨床上應(yīng)重視上述指標，針對性進行PCOS 患者孕前指導(dǎo)及規(guī)范管理，以改善不良的妊娠結(jié)局。