廣西HIV感染兒童乙肝疫苗基礎免疫情況回顧性調查分析*

魯鴻燕，梁江明，陸春燕，韋利玲

（廣西壯族自治區疾病預防控制中心，南寧 530028）

廣西兒童HIV發病率高于全國平均水平，截至2016年6月30日，廣西接受抗病毒治療年齡＜15歲的人獲得性免疫缺陷病毒/艾滋?。℉IV/AID）病人約707人[1]，約占全國治療人數的1/10。廣西同時是我國乙肝的高發地區，2006年全國乙肝血清流行病學調查發現1～59歲人群乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率為7.18%,其中1～4 歲兒童HBsAg 陽性率0.96%[2]，HIV感染者與健康人群相比乙型肝炎感染概率高[3]。國外研究顯示，HIV 感染兒童因免疫受損，接種疫苗后保護性抗體產生的速度、水平較正常兒童低且下降較快，疫苗保護作用降低[4-5]。國內針對HIV 感染兒童乙肝疫苗接種效果的研究較少。本調查通過對到廣西壯族自治區疾病預防控制中心（廣西CDC）艾滋病門診首診的HIV 感染兒童乙肝疫苗基礎免疫情況進行回顧性調查、統計分析，了解HIV感染兒童乙肝疫苗基礎免疫的情況。

1 對象與方法

1.1 調查對象

2007—2018年到廣西CDC 艾滋病門診首診的0～15歲未進行HIV高效抗逆轉錄病毒療法（HARRT）治療的HIV 感染兒童347例，就診時進行過HBsAg及乙肝表面抗原（HBsAb）等乙肝免疫標志物的檢測。其中男185例（53.3%），女162例（46.7%），0～5歲170例（48.99%），≥5 歲177例（51.0%），母嬰傳播為主為334例（96.3%），CD4+T 淋巴細胞計數＜200 cell/μL 95例(27.37%)，≥500 cell/μL 164例(48.13%)，WHO 分期中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）78例(22.47%)，營養不良患者200例（57.6%），HIV病毒載量（HIV RNA）中位數1×106copies/mL。

1.2 研究方法

1.2.1 通過查閱患兒就診病歷，收集隊列中兒童的人口學信息，根據WHO 艾滋病臨床分期標準對患兒疾病狀態進行分期，根據參考文獻對兒童營養狀況進行評估[6-7]，將身高、體重標準差低于-2SD 以下者定義為營養不良，并查閱患兒的預防接種證等資料，了解患兒的一般情況、營養狀況、HIV 感染情況及乙肝疫苗基礎免疫的情況。

1.2.2 接種乙肝疫苗是阻斷乙肝傳播的有效手段，HBsAb 是反映接種乙肝疫苗后是否獲得免疫的一個重要指標[8]，在查閱病歷時收集隊列中兒童的基線HBsAg，對HBsAg 檢測結果進行分析，以HBsAg＜10 IU/mL 且HBsAb≥10 mIU/mL（HBsAb 陽性）作為乙肝接種有效的標準，分析患兒的乙肝疫苗基礎免疫效果及影響因素。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計分析，計數資料以百分率（%）或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法；采用spearman 相關系數進行差異性檢及相關分析。通過共線性診斷分析排除存在共線性問題的因素后，對不存在共線性問題的變量進行多因素分析，采用多元逐步回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乙肝疫苗接種情況

347例HIV感染兒童按照國家免疫程序大部分在出生時接種乙肝疫苗。就診時調查發現乙肝疫苗接種率為89.3%（310/347），HBsAg 陽性者7例（2%），HBsAb陽性率為37.2%(129/347)，完成3針接種的比例為72.6%（252/347）。

2.2 HBsAg陽性率的影響因素分析

以HBsAg≥1 IU/mL 為陽性是乙型肝炎病毒感染的標志之一。研究對象中HBsAg 陽性的病例數為7例（2%)，其中6例曾接種乙肝疫苗，1例未接種。7例HBsAg 陽性的患兒中，CD4+＜200 cell/μL者5例（71.4%），CD4+≥500 cell/μL 者2例（28.6%）。CD4+在HBsAg陽性和陰性人群中的分布比較，差異有統計學意義（P＜0.05），CD4+＜200 cell/μL HBsAg陽性的比例高于CD4+≥200 cell/μL患兒，見表1。

表1 HBsAg陽性率的影響因素分析 n(%)

2.3 HBsAb陽性相關因素分析

將HBsAb≥10 mIU/mL 作為陽性標準，結果顯示，年齡＜5 歲和≥5 歲及各WHO 分期之間HBsAb陽性率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），且與HBsAb 陽性率呈負相關關系，年齡≥5及WHO處于中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）的患者陽性率明顯低于＜5 歲及WHO 早期（Ⅰ、Ⅱ期）患者。不同分組的CD4+、CD8+和CD4+% HIV 感染兒童的HBsAb 陽性率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），CD4+≥500 cell/μL、CD8≥1 000 cell/μL和CD4%≥15%，HBsAb陽性率高，見表2。

表2 影響HBsAb陽性率的單因素分析 n(%)

spearman 相關性分析結果顯示，HIV 感染兒童的HBsAb檢測年齡、WHO分級與HBsAb 陽性率呈負相關關系（P＜0.05），而CD4+、CD8+和CD4+%與HBsAb陽性率呈正相關關系（P＜0.05），見表3。

2.4 影響HBsAb陽性結果的多因素分析。

進一步進行多因素分析，結果顯示，CD4+是HBsAb陽性的一個保護因素(P＜0.05)，見表4。

表3 各種因素與HBsAb 陽性率的Spearman 相關性分析

表4 HBsAb陽性影響因素多元逐步回歸分析結果

3 討論

本研究對347例0～15 歲HIV 感染兒童抗病毒治療前的信息進行分析，結果顯示，母嬰傳播為主334例（96.3%）；CD4+＜200 cell/μL 95例(27.37%)，200～500 cell/μL 88例(25.36%)，≥500 cell/μL 164例(48.13%)；WHO分期中Ⅲ、Ⅳ期78例(22.47%)，營養不良患者200例（57.6%），這些特征與國內一項研究結果相似[9]。雖然兒童在未接受HARRT 的情況下長期存活，但缺乏藥物對HIV RNA 的有效抑制，本研究中低CD4+及WHO 中晚期患者比例高，免疫力低下所導致的各種機會性感染、急性感染會使體重減輕，長期慢性疾病則會影響身高、體重的增長，最終導致其免疫系統、生長發育及營養狀態受到嚴重影響。

本調查結果顯示，HIV 兒童乙肝疫苗接種率為89.3%，與國內另一項針對某地區的148例HIV感染者各類疫苗接種情況（77.7%）的調查結果相似[10]，均遠低于全國水平（≥97%）[11]。分析其原因，除了受HIV影響，家庭無接種條件和醫生告知不能接種外，患兒家庭對疫苗副作用的擔憂、對個人HIV感染信息暴露的擔心及國內沒有權威的的指南為HIV 感染兒童提供個體化的疫苗接種建議等，均可能是影響疫苗接種率的原因。

HBsAg陽性是乙型肝炎病毒感染的標志之一，本研究中HIV 感染兒童HBsAg 陽性率為2%，高于健康兒童（0.09%）[12]。Mbangiwwa 等［13］研究也發現，HIV陽性人群的慢性HBV感染率明顯高于HIV陰性人群。我國的多項多中心研究顯示，HIV 成人HBV 感染率為8.7%～12.5%，相對于HIV 單獨感染者，HIV/HBV 合并感染者的免疫抑制程度更加強烈，對急性HBV 感染清除率更少，HIV 感染發展成為慢性感染的概率更加高[14-17]。本研究中，HIV兒童HBsAg 陽性率為2%，低于HIV 成人。一些研究表明，HBeAg患病率與年齡呈負相關關系[18]。我國從1992年開始將乙肝疫苗納入計劃免疫管理，要求所有新生兒接種乙肝疫苗，雖然現在疫苗在新生兒和兒童中的覆蓋率高，但在成人中的覆蓋率仍然處于較低水平［19］。因此，考慮本研究中HIV 兒童的HBsAg 陽性率低于HIV 成人，與成人乙肝疫苗接種率低有關系。

本調查結果顯示，HIV 兒童乙肝疫苗接種后HBsAb陽性率低，為37.5%(129/347)，遠遠低于正常兒童(84.83%)[12]，分析結果均顯示年齡及WHO分期與HBsAb 陽性率呈負相關關系（P＜0.05），年齡大、WHO分期晚，HBsAb陽性率低；年齡＜5及WHO分期處于Ⅰ期，陽性率明顯高于其他組別。一項國外研究顯示，HIV 感染兒童因免疫受損，接種疫苗后HBsAb產生的速度、滴度較非HIV感染兒童低且下降較快，疫苗保護作用降低[20]；多項研究表明，HIV感染者成功接種乙肝疫苗后，保護性抗體滴度可能會隨著時間的推移而降低，而抑制HIV RNA可以提高HBsAb滴度的持久性［21-22］。本研究中患者均未進行抗病毒治療，HIV RNA 高（中位數1×106copies/mL），隨著年齡增加，雖然大部分兒童出生時成功的注射了乙肝疫苗，但是產生的抗體滴度會隨著年齡增加逐漸降低，HBsAb 陽性率隨之降低。CD4+、CD8+和CD4+% 與HIV 感染兒童的HBsAb 陽性率呈正相關關系（P＜0.05），CD4+≥500 cell/μL、CD8+≥1 000 cell/μL 和CD4+%≥15%，HBsAb 陽性率高，CD4+是HBsAb陽性的一個保護因素（P＜0.05）。國外兩項針對HIV 兒童乙肝疫苗接種免疫效果的研究中發現，低CD4+水平是乙肝疫苗免疫失敗的主要預測因子，CD4+水平與HBsAb的滴度呈弱線性正相關關系[23-24]。一個國外的研究發現，HIV感染者接種乙肝疫苗后，體內發生的細胞免疫主要由CD8+細胞介導，CD8+的計數與乙肝疫苗免疫反應有關[25]。以上研究結論與本文結論相似。

綜上所述，乙肝疫苗是遏制乙肝傳播最有效手段，雖然大部分HIV 兒童在出生時接種了乙肝疫苗，但由于HIV感染、免疫系統受損等原因，導致對乙肝疫苗的免疫效果差，即使出生時成功接種了乙肝疫苗，隨著年齡增加抗體滴度及HBsAb陽性率會逐漸降低。有指南推薦給沒有乙肝病毒感染的HIV兒童接種乙肝疫苗，在疫苗接種后1～2 個月進行HBsAb 檢測，如果HBsAb＜10 mIU/mL，且沒有進行HIV HARRT 治療的，應給予抗病治療，抑制HIV RNA后再重新接種乙肝疫苗，或者給予更優化的乙肝疫苗接種方案增加免疫效果[26]，以達到有效的免疫效果。