楊文明從“本虛—痰瘀致呆”論治阿爾茨海默病

饒志紅 ，楊文明

1 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230031

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230038

3 新安醫學教育部重點實驗室 安徽合肥 230038

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD） ，又名老年性癡呆，屬于神經系統退行性疾病，常隱匿發病，病情進行性加重。臨床主要表現為記憶力減退、失認失算、日常生活能力下降、精神行為異常等。目前普遍認為AD是導致老年人無法進行日常生活的最常見疾病，同時也是造成老年人死亡的重要原因，粗統計約居第五位。根據相關數據，世界衛生組織（WHO）指出AD好發年齡為65歲以上，其中患病率約占該年齡段總人數的4%～7%，隨著年齡增長，AD患病率也隨之上升年齡，每增加6.1歲，患病率升高1倍。根據流行病學調查結果，隨著我國人口老齡化進一步發展，AD患者將明顯增加，到2030年為止，預計我國AD患者將超過1000萬例［1］。

西醫學尚未明確提出阿爾茨海默病的發病機制，目前西醫治療以乙酰膽堿酯酶拮抗劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑為主要治療藥物，但均不能延緩病情進展，同時毒副作用大。腦代謝賦活劑等藥物的治療效果均不明顯，大部分的藥物研發都以失敗告終[2-3]。而作為與現代醫學具有同等地位的中醫學，對于AD的治療效果日益明顯。楊文明教授從醫30余載，為岐黃學者、國家中醫藥管理局第六批名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、國家中醫藥領軍人才、國家中醫藥管理局重點專科帶頭人，對于治療AD具有獨特的學術思想和豐富的臨證經驗。現整理如下。

提出“本虛—痰瘀致呆”發病機制

1 病位不獨在“腎”，而在“脾腎”

阿爾茨海默病主要表現為認知障礙、記憶減退、精神異常等，可將其歸納為中醫“癡呆”范疇。《景岳全書》中最早將之稱為“癡呆證”。清代張志聰在《黃帝內經·靈樞集注》提出：“人始生先成精者，本于先天水火之精氣而先生兩腎，腦為精髓之海，腎精上注于腦而腦髓生。”《初生雜癥論》言：“腎主骨髓，腦為髓海，腎氣不勝，所以腦髓不足。”年齡漸增，腎精逐漸虧虛，最終導致髓海空虛，腦失所養，神明失司，因而可見癡傻、呆滯等癥狀。

張伯禮教授[4]認為老年性癡呆發生發展的根本原因腎精虧虛，髓海漸空，治療上強調補本虛，治腎為要。

王永炎院士[5]也認為腎虛是早期癡呆病機發展的基礎，腎臟虛衰，腦髓失養，以致髓海空虛、髓減腦消而成癡呆。

腎內精氣不足，無以充養腦髓，神機失養，則致“癡呆”，即“腎虛致呆”，此為大多數人推崇的觀點，而楊教授認為癡呆病位不獨在“腎”，而在“脾腎”，“脾腎兩虛”為癡呆的病機基礎，“腎為先天之本”，我們需要重視“補腎”，但“脾為后天之本”，我們更需要重視“健脾”，即脾腎同治。

王清任提出：“靈機記性在腦者，因飲食生氣血……化而為髓……盛腦髓者，名曰髓海。”《胸膈門·健忘》：“思傷脾，神不歸脾，亦令轉盼遺忘。”脾位于中焦，主要的生理功能之一是運化水谷精微。《黃帝內經》言：“五谷之精液和合而為膏者，內滲入于骨空，補益腦髓”，“谷入氣滿，淖澤注于骨，骨屬曲伸，泄澤，補益腦髓”，脾失運化，無以升清，則無法向上轉輸水谷精微，腦失濡養，從而導致癡呆。脾腎兩虛，以致氣血生化無源，上不能滋養清竅，下不能充養腎精，進而導致腦髓空虛，以上共同導致癡呆。

2 病理因素以“痰瘀”為主

歷代醫家認為癡呆的病理因素包括氣、火、痰、瘀等。“邪入于腑，即不識人”張仲景在《金匱要略》中如此寫道。

部分醫家總結出心腎兩虛、心虛為主是癡呆的主要病機。“夫人之一身，腎之液謂之精……人有精而后有神，今人之虛損，皆出于心腎……今心既受病，則神不守舍，日則有怔忡健忘……”《虛損啟微》：“健忘，心血不足，而痰與火亂其神明也。又腎不足而志衰，不能上通于心也。”《心臟門·心健忘》：“夫健忘之病，本于心虛，血氣衰少，精神昏憒，故志動亂而多忘也。蓋心者，君主之官，神心傷則喜忘。”中醫素有五勞、六極、七傷的說法，“五勞者，心勞則悸惕善忘”，孫思邈在言七傷時提出“心傷善忘”。

大部分醫家指出氣血、瘀血、七情內傷等均可以導致癡呆。鄒澍在《本草經疏》中提出“健忘，屬氣血兩虛”。醫圣張仲景在《傷寒論》中曾指出“所以然者，本有久瘀血，故令善忘”，認為由于“氣血凝滯腦氣，與臟腑之氣不能相接”而導致癡呆。《素問識·診要經終論篇第十六》：“傷肝氣也，心失其母，則神有不足，故令人惕然，且善忘也。”

王永炎院士[6]認為本病以“本虛標實”為其病因病機，其中標實者以氣、火、痰、瘀等為主，不管為虛為實，均能導致臟腑功能失調，神機失用而發病。

楊文明教授[7]熟讀中醫經典并根據自己多年的臨證經驗總結出“痰瘀同源”理論。楊教授認為痰濁、瘀血同出一源，痰來自水濕津液代謝障礙所致，瘀是由于氣血運行受阻所致，瘀血存在于體內，久留不去，易導致痰濁內生；而瘀血積久，亦可致痰。趙獻可謂：“痰也、血也……一物也”。

痰濁、瘀血出現以后，可單獨致病，但臨床上兩者常相互交結在一起，從而導致疾病發生發展。

跟隨楊教授學習兩年余，門診接觸124例明確診斷為AD患者，年齡均在六十歲以上，四診合參，除有脾腎兩虛的表現，標實以痰瘀交結為主的占總人數的82%，因此，楊教授認為痰瘀交結是AD的病機關鍵。楊教授指出，脾為“后天之本”，氣血生化之源，主運化，故脾失健運，水谷精微則凝聚成痰，故言“脾為生痰之源”。“腎為生痰之本”，腎寓水火，腎陽虧虛，蒸騰氣化功能失司，水谷津液留滯而生痰濁；或腎陰虧虛，陰虛內熱，煉津為痰。

立法制方逆轉虛實病機

1 立法——確立AD的治療原則

楊文明教授[8]認為AD非單一因素致病，病因虛實交雜，虛實致呆。一方面，臟腑功能失調，以脾腎兩虛為主，可導致痰濁、瘀血等的產生，即因虛致實；另一方面，痰瘀互結可以影響氣血津液的化生和運行，導致本虛明顯加重，即因實而致虛。

楊教授認為，AD是一種進展性發展的神經系統退行性病變，具有本虛標實的特點，根據這一特性，臨床治療應以補腎健脾為主，繼承了新安醫家“固本培元”思想，重視以脾腎為對象，脾腎并治，以益氣健脾、補腎益精等為其基本治法，同時兼以豁痰、化瘀。中醫的基本特點是整體觀念和辨證論治，這也是中醫與西醫的不同之處。人體是一個整體，AD患者發病除脾腎兩虛這一根本病因之外，同時包括痰濁蒙竅、瘀血內阻等，需辨證論治，即在補腎健脾的基礎上，根據患者的臨床表現證型，予以豁痰開竅、活血化瘀等對證治療。如患者伴有不欲飲食，腹滿頭重，舌質淡，苔膩，脈滑，則需豁痰開竅、健脾化濁；伴有面色晦滯，肌膚甲錯，舌質暗，舌下絡脈曲張，脈細澀，則需活血化瘀、開竅醒腦等。

2 制方——智腦膠囊

楊文明教授依據以上理論，結合自己多年的臨床實踐總結，經多年臨床反復驗證，最終創制了治療本病的中藥復方——智腦膠囊。此方由黃精、黃芪、黨參、石菖蒲、川芎等組成。

黃精具有補腎填精、益氣養陰健脾之效。《雷公炮制藥性解》：“味甘，性平無毒，入脾肺二經。補中益氣，除風濕，安五臟，駐顏色，久服延年。”“黃精……補血補陰而養脾胃是其專長。”[9]《本草備要》指出黃精“填精髓，助筋骨”之效。現代文獻總結出黃精具有抗自由基損傷、抗氧化、抗衰老、抗AD等作用，顯示出重要的神經保護功能[10]。黃精總皂苷可以顯著改善東莨菪堿所導致的小鼠記憶獲得障礙，同時可以有效減少小鼠避暗錯誤次數[11]。

AD的病理性質有虛實之分，以脾腎兩虛為本，以痰瘀為實，即本虛標實。黃芪一方面可“補諸虛不足”，另一方面黃芪素有“補氣之長”之美稱，氣能行血，血瘀為AD的病機關鍵，治療上需重視益氣活血，臨床上可重用黃芪。同時現代研究結果顯示黃芪可調整血流動力學，緩解機體氧化應激，如減少缺血腦組織的自由基含量，同時可以阻止或逆轉海馬神經細胞凋亡，改善神經功能[12]。

黨參性味甘平，具有益氣健脾，補血生津之功效。現代研究表明黨參提取物具有保護神經細胞、提高學習記憶能力、清除自由基、抗氧化等作用[13]，同時黨參多糖在一定程度上能夠阻礙tau蛋白的過度磷酸化[14]。

黨參、黃芪同用共奏健脾補腎之功，體現了新安醫家“固本培元”思想。汪機指出“參芪，不惟補陽，而亦補陰”[15]。《本草綱目拾遺》指出“黨參功用，可代人參”，故現臨床上多用黨參代替人參。

石菖蒲“味辛氣清，味辛則利竅，氣清則通神，以之而治易忘，斯近理矣。”《衛生易簡方》：“治健忘，用菖蒲為末，酒調方寸匕服，常服聰明益智。”石菖蒲通過抗自由基氧化、抑制神經細胞凋亡等，發揮保護神經元的作用，從而改善學習記憶能力[16]。Liu SJ等發現石菖蒲中的β-細辛醚可拮抗體內β-淀粉樣蛋白（β-AP）神經毒性，改善小鼠的學習記憶能力[17]。

川芎為“血中之氣藥”，具有活血化瘀、行氣開郁之效。

以石菖蒲豁痰開竅、溫化痰濁，川芎行散瘀血，從而痰濁得化，瘀無可生，從而痰化瘀去。

楊教授所帶領的團隊，自十多年前即開始研究智腦膠囊的作用機制，通過大量動物實驗表明智腦膠囊可有效改善動物的學習記憶功能[18-23]，并將其中的成分應用于臨床。筆者跟隨楊教授學習已有兩年余，隨訪100例明確診斷為AD的患者，以智腦膠囊中的成分為主方，隨癥加減，結果顯示其中86例臨床治療有效，患者隨訪幾周后MoCA評分及MMSE評分均有所降低，記憶改善，能進行簡單計算等。剩余12例中，8例處于重度癡呆階段，改善效果不明顯；另外6例沒有繼續隨訪，中止研究。因此，智腦膠囊對于輕、中度癡呆的AD患者，臨床治療有效。眾多研究結果表明，β-AP沉積數量越多，則AD越嚴重，即兩者之間的關系呈正相關。研究結果顯示，實驗性AD模型大鼠皮層、海馬CA1區有大量的β-AP沉積，治療后，智腦膠囊組皮層及海馬CA1區的β-AP沉積數量和截面積均明顯減少，表明通過使用智腦膠囊可以使實驗性AD模型大鼠皮層、海馬CA1區的β-AP沉積得到抑制和清除，海馬損傷的神經元和大腦皮層得到修復及保護，進而提高學習記憶能力[24]。

驗案舉隅

患者男，65歲，因“記憶力減退2年余”于2019年3月12日初診。患者2年前無明確原因下出現記憶力減退，未予治療。后癥狀漸進性加重，性格改變，曾經認識多年的人難以記起對方的姓名，早上發生的事即難以記起，剛講過的話即忘記。2019年02月23日入南京腦科醫院就診，查顱腦MRI平掃提示“腦萎縮、雙側海馬萎縮”，診斷為“阿爾茨海默病”，予藥物（具體藥物不詳）對癥治療，癥狀改善不佳。刻下癥：表情呆板，沉默少言，失認失算，面色晦黯，腰酸膝軟，神疲乏力，飲食欠佳，睡眠尚可，大便秘結，3-4日/次，小便頻數。舌質暗，舌邊有齒痕，苔白膩，脈沉澀。既往無異常毒物接觸史，無高血壓病、腦梗死、冠心病等病史，無食物過敏史，無藥物過敏史。專科查體：神清，語利，100-7=？四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，腦膜刺激征（-），顱神經（-），生理反射存在，病理反射未引出。

中醫辨病為“癡呆”，證屬脾腎兩虛、痰瘀交結，治宜補腎健脾、豁痰化瘀，自擬方：黃精20g，肉蓯蓉30g，熟地 12g，山茱萸 12g，制首烏 6g，桑螵蛸 20g，益智仁 20g，山藥 30g，茯苓 12g，白術 8g，蒼術 8g，石菖蒲12g，郁金10g，川芎10g，丹參30g。每日一劑，水煎取汁，早晚兩次服，每次200ml，共7劑。

二診（2019年03月19日）：患者失認情況稍有好轉，四肢不溫，飲食有所改善，大便1-2日/次，小便次數減少。舌質暗，舌邊有齒痕，苔白膩，脈沉澀。中藥上方黃精加量至30g，白術加量至10g，制首烏加量至10g，去蒼術、川芎，加黃芪30g，桂枝10g。連服7劑。

三診（2019年03月26日）：患者記憶力及失認情況均有所改善，大便每日能解，小便調。舌質暗，舌邊有齒痕，苔白膩，脈沉澀。中藥上方去桂枝，加白芍10g，遠志 10g；余藥繼服。

按：本例患者年愈六旬，為老年男性，腎精虧虛，精虧髓消，無以充腦；“陽明脈衰”，脾失運化，難以“散精”、“溢精”于腦，故發“癡呆”。脾腎虧虛，元陽不足，氣血衰少，髓海空虛，神機失養，可見記憶減退，失認失算，詞不達意；脾腎兩虛，則腰膝酸軟，食少納呆；脾陽不足，脾失健運，則飲食欠佳、四肢不溫，大便秘結；腎陽虧虛，腎失固攝，則小便頻數。本病虛實夾雜，本虛標實，即以脾腎兩虛為本，以痰濁、血瘀為標，故治宜補腎健脾，兼以化痰開竅、活血化瘀。方中黃精、熟地補腎健脾，益氣滋陰。山茱萸既益腎精，又助腎陽，為平補陰陽之要藥；石菖蒲醒神益智、開竅豁痰；川芎活血祛瘀，行氣開郁；患者腎陽虧虛，腎失固攝，小便頻數，予“縮泉丸”中益智仁、山藥，佐以桑螵蛸固精縮尿；山藥“鎮心神，安魂魄，主健忘，開達心孔，多記事”；“白術溫而有汁，正是水火相交之物，故正補脾經；“茯苓淡能利竅通便，不走精氣，為除濕行水之要藥，乃養神益智之佳品”；山藥、白術、蒼術、茯苓均有健脾之功，“脾為生痰之源”，脾氣健運，使痰濁無生成之源；“一位丹參散，功同四物湯”，丹參活血而不傷正，祛瘀生新；“氣能生血”，予黃芪以補氣生血。臨證時根據患者的臨床表現隨癥加減。