基于腸道菌群探討中醫藥干預多囊卵巢綜合征*

林倍倍，黃宏麗，夏艷秋，董莉

上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海200437

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，P- COS）是婦科常見的生殖內分泌疾病，發病率為6%～10%［1］。其臨床常表現為月經稀發或閉經、不孕、高雄激素血癥等，可并發心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、腫瘤等疾病，嚴重影響女性身心健康［2］。PCOS的病因及發病機制尚不明確，隨著研究的深入，研究的焦點不再單純地局限于下丘腦-垂體-性腺軸，遺傳、免疫、代謝等因素均可能與其發病密切相關［3-5］。腸道菌群作為近年來的研究熱點，與PCOS的關系亦備受關注。

人體微生物組共有100萬億個細胞，是人類細胞數量的10倍，其基因被稱為人類第二基因組［6］。腸道菌群是人體數量最多、功能最重要的一組微生物，主要由擬桿菌門和厚壁菌門組成，與宿主互利共生，相伴終生［7-8］。研究發現，腸道菌群涉及脂質和糖類的代謝、維生素和氨基酸的合成及胃腸激素的調節等多種生理活動［9-11］。因此，其種類、數量的變化常會引起各種疾病，如炎癥性疾病、肥胖、肝臟疾病、糖尿病等［12］。2012年，Tremellen等［13］提出關于PCOS的腸道菌群失調假說的發病機制后，多個研究相繼指出PCOS患者與健康人群相比，腸道微生物群落的物種多樣性下降［14-15］。腸道菌群與PCOS的關系愈發受到關注。

中醫藥在治療PCOS及調節腸道菌群方面均有獨特療效，臨床上為眾多患者所接受。筆者通過查閱近15年的文獻，以期基于腸道菌群探討中醫藥干預PCOS的研究進展。

1 腸道菌群與PCOS發病機制的相關性

胰島素抵抗、高雄激素血癥、慢性炎癥狀態等均為PCOS的特征表現［16-18］，其發生與腸道菌群改變有著重要的聯系。

1.1 腸道菌群與胰島素抵抗腸道菌群是機體重要的免疫器官，腸道菌群紊亂可導致菌群浸潤腸道黏膜內層，與上皮細胞接觸，促進炎癥反應［19］，進一步導致胰島素抵抗。這種反應可以通過Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）介導，即腸道菌群細胞壁外層的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）與LPS結合蛋白結合后，激活CD14受體，三者形成的復合物與TLR4結合，可以激活依賴髓樣分化因子（myeloid differentiation primary respons88，MyD88）的下游信號傳導，從而激活核轉錄因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1），進一步介導腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等促炎因子產生［20-22］，而炎性因子又可進一步影響胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）的磷酸化，干擾葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter，GLUT）表達，最終發展為胰島素抵抗［23］。多個研究發現，腸道細菌豐富度降低者表現出更明顯的炎癥反應，白細胞、高敏C反應蛋白、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平更高［24-26］。Feng等［27］以鏈脲菌素注射后，小鼠的TNF-α和IL-6濃度升高，且TLR4和NF-κB的蛋白表達升高。Cani等［28］亦證實LPS能引起肝臟局部胰島素抵抗。

1.2 腸道菌群與高雄激素血癥腸道菌群被視為“腸腦器官”，宿主腸道與大腦活動相結合的雙向應答系統稱為腦-腸軸［29］。腦-腸軸之間的聯系以神經-內分泌-免疫網絡為主［30］。Liu等［15］發現腦-腸軸介質食欲刺激素、胃腸激素肽等與雄激素水平呈負相關。食欲刺激素不僅可以抑制促性腺激素釋放激素的分泌，還能通過抑制芳香化酶阻斷雄激素向雌激素轉化，從而導致高雄激素血癥［31-34］。

此外，腸道菌群紊亂產生的TNF-α和IL-6等促炎因子可刺激類固醇激素合成酶CYP17表達的上調，從而促進雄激素的產生，導致高雄激素血癥［35］。Poutahidis等［36］予小鼠喂食羅伊氏乳桿菌，發現小鼠血清中睪酮水平升高。Torres等［37］證實PCOS患者腸道菌群與健康女性存在差異，且PCOS患者腸道菌群的多樣性與雄激素水平呈負相關。Markle等［38］將成年雄性小鼠的腸道菌群移植至未成年雌性小鼠后，后者的睪酮水平升高。Guo等［39］將健康大鼠的腸道菌群移植至PCOS大鼠后，后者的雄激素水平顯著降低且卵巢形態得以改善。Xue等［40］發現菊粉組PCOS小鼠較模型組相比，雙歧桿菌增加，幽門螺桿菌和副鞭毛菌減少，TNF-α、IL-6和IL-17A血清水平降低，睪酮水平顯著降低。

腸道菌群可以影響雄激素水平，反之，雄激素亦能調節腸道菌群。Kelley等［41］觀察來曲唑誘導的PCOS模型小鼠，發現高雄激素血癥可能會改變腸道菌群的豐富度及多樣性。Shermel等［42］則發現胎兒暴露于高水平雄激素環境中發育不利于其腸道菌群的多樣性。

2 腸道菌群與PCOS中醫理論的相關性

腸道菌群紊亂，生態平衡遭到破壞時，可導致消化、吸收、排泄等功能障礙，出現便秘、腹瀉等癥狀，與中醫的脾虛之癥狀相仿。《素問·經脈別論》曰:“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺。”脾主運化，其運化水谷反映在飲食水谷的消化、吸收、排泄等過程中，脾虛失于健運則消化、吸收功能失常，可出現腹脹、便溏、便秘等癥；其運化水濕，配合肺、腎、三焦、膀胱等臟腑輸布津液，通調水道，脾虛失于健運則水飲停滯，聚濕為痰，可出現肥胖、身重等癥。

PCOS多系腎、肝、脾功能失常所致［43］。有學者對全國82位婦科名老中醫診治PCOS的經驗方進行數據統計分析，結果提示中藥歸經頻次最高者依次為脾經、肝經和腎經，認為PCOS發病的關鍵因素在于脾虛，從脾論治可能更為高效［44］。脾位于中焦，乃氣機升降之樞紐，《素問·六微旨大論》云:“故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏。”若氣機升降失衡，則津液無以化，濕停聚痰，壅塞沖任胞宮，血海不能按時滿溢，月經則無以按時來潮。此外，不少學者發現PCOS胰島素抵抗及高雄激素血癥的關鍵病機亦在于脾虛［45-47］，與腸道菌群失調的關鍵病機相契合。

3 中醫藥基于腸道菌群干預PCOS

3.1 中藥單體近年來，基于腸道菌群從中醫藥角度探求新思路治療PCOS已成一大熱點，目前研究較為透徹的中藥單體有黃連素、葛根素、多糖類等。黃連素對革蘭氏陽性菌、多重耐藥幽門螺桿菌、耐藥性大腸埃希菌等菌群效果頗佳，臨床常用于治療菌痢和腸胃炎［48］；葛根素具有一定的降糖、抗炎作用［49-50］；隱丹參酮具有抗腫瘤、抗炎等多種藥理作用［51-52］；多糖具有調節腸道菌群比例、增強腸黏膜分泌型免疫球蛋白表達、促進腸黏膜修復及調節細胞因子水平等作用，可作為腸道微生態調節劑［53］。上述單體均可有效調節腸道菌群結構［54-58］（雖目前尚無研究直接提出隱丹參酮能調節腸道菌群，但曾桂梅等［59］發現長期低劑量服用丹參破壁飲片小鼠腸道的雙歧桿菌及乳酸桿菌數量增加，而腸球菌和腸桿菌數量減少，認為其能調節腸道菌群），基于LPS/TLR4/MyD88/NF-κB通路，抑制TLR4介導的炎癥反應，降低促炎因子水平［50，55，57，60-62］，促進GLUT的表達或抑制CYP17的表達，改善胰島素抵抗或高雄激素血癥［49，63-68］。

3.2 中藥復方基于上述對腸道菌群及PCOS中醫理論的認識，考慮PCOS患者脾虛正氣不足，邪干于內，可出現腹瀉、腹痛、腸鳴等腸道菌群失調癥狀，而扶助正氣、益氣健脾、化痰祛濕則可改善腸道菌群結構，“實”腸道以改善PCOS患者腸道菌群紊亂狀態。究其代表方劑，為參苓白術散及蒼附導痰丸。參苓白術散益氣健脾，常用于治療脾虛濕盛之泄瀉。方中以人參、茯苓、白術益氣健脾除濕，是為君藥；山藥、蓮子肉補脾澀腸，薏苡仁、扁豆健脾除濕，同為臣藥；佐以砂仁行氣醒脾，桔梗宣利氣機，炙甘草益氣和中，共奏益氣健脾滲濕之功［69］。蒼附導痰丸化痰祛濕，多用于治療形盛多痰者，方中蒼術、茯苓健脾祛濕，香附、枳殼、川芎理氣寬中，陳皮、半夏理氣健脾、燥濕化痰，膽南星清熱化痰，神曲消食和胃［70］。兩方或健脾益氣，或燥濕化痰，均可從脾論治PCOS。

現代醫學亦表明，參苓白術散、蒼附導痰丸可調節腸道菌群生態結構，緩解PCOS癥狀。參苓白術散可增加腸道益生菌含量，減少致病菌含量，調節腸道菌群［71-72］。高玲玲等［73］發現參苓白術散可下調TLR4、MyD88、NF-κB的表達，降低TNF-α、IL-1β、IL-6血清水平，認為其可能參與TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，影響炎性細胞因子分泌。吳小雙［74］發現參苓白術散能降低高脂飲食喂養小鼠的NF-κB、IL-6、TNF-αmRNA水平，并降低血漿中胰島素、胰高血糖素含量以及胰腺組織的β細胞群，改善胰島素抵抗。臨床研究亦支持參苓白術散能降低PCOS患者睪酮水平及胰島素抵抗指數［75］。蒼附導痰丸可以通過調節TNF-α及其受體的表達干預炎癥通路［76-77］。多個臨床研究亦指出蒼附導痰丸能改善PCOS患者的雄激素水平及胰島素抵抗［78-79］。

3.3 針灸治療腸道菌群對外邪侵襲具有敏感性，經絡系統又是病邪傳注的途徑，因而針灸作用于經絡穴位，具有扶正祛邪之功，可改變腸道菌群分布，介導TLR4下游通路，調節炎性因子表達，改善胰島素抵抗。李湘力等［80］探究發現針刺腹瀉型腸易激綜合征模型大鼠后，其菌群多樣性升高，乳酸桿菌和雙歧桿菌科豐度上升。司原成等［81］發現健脾益氣針法促使擬桿菌門較模型組顯著升高，厚壁菌門、綠彎菌門、芽單胞菌門顯著降低，腦-腸組織中TNFα、IL-6、IL-10含量及TLR4蛋白分布顯著降低，達到抗炎及腸道菌群再平衡的目的。李陽等［82］針刺天樞穴引起結腸組織中NF-κB及IL-6、TNFα水平明顯下降。陳麗［83］電針刺激遺傳性胰島素抵抗大鼠后發現，乙酰化NF-κBp65蛋白表達水平明顯降低，下游TNF-α和IL-6表達水平亦降低，認為調控中樞炎癥可改善胰島素抵抗。倪英群等［84］則發現針刺能升高GLUT4的mRNA表達水平及蛋白含量，從而改善胰島素抵抗。

4 結語

大量研究證明腸道菌群與PCOS發病存在相關性，中醫理論亦支持二者密切相關。腸道菌群紊亂可通過LPS/TLR4/MyD88/NF-κB通路，促進炎癥反應，而促炎因子進一步抑制GLUT的表達，促進CYP17的表達，導致胰島素抵抗及高雄激素血癥，促進PCOS發生發展。中藥單體、中藥復方、針灸等中醫藥治療手段可基于腸道菌群多方面、多機制干預PCOS，為臨床提供新的思路。但目前對于腸道菌群失調致PCOS的發病機制研究尚不夠系統，中醫藥干預PCOS的相關研究，還局限于改善胰島素抵抗及高雄激素血癥等臨床表現，亟需大量臨床及實驗研究為其提供證據。