參芪扶正注射液輔助抗腫瘤作用及機制研究進展*

王彤歆，韓依影，張 凝，楊建仁，楊瑜愛，張耀夫，劉天華

（北京中醫藥大學中醫學院，北京 100029）

近年來，惡性腫瘤已經嚴重影響人類生命健康。根據GLOBOCAN 2018顯示，全球惡性腫瘤新發病例約1 808萬例，死亡病例約956萬例[1]。如何有效地控制惡性腫瘤的發展，改善惡性腫瘤患者的術后生存質量，已成為醫療衛生領域的焦點問題之一。中醫藥因在腫瘤治療中展現出的多靶點、毒性小的優點而受到廣泛關注。參芪扶正注射液以黨參和黃芪為主要原料，兩者均可補氣生津，黃芪更可益氣托毒、斂瘡生肌，兩者配伍可以從不同角度發揮輔助抗腫瘤作用。因此，筆者檢索近年來關于參芪扶正注射液抗腫瘤的中外文獻，就參芪扶正注射液輔助抗腫瘤作用及機制做出綜述，以期為深入探究參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的作用效果及機制提供參考。

1 中醫對腫瘤的認識

中醫對“瘤”的記載最早可見于殷墟甲骨文，并在幾千年的經驗積累中形成了一套較為完善的辨證論治體系。現代醫學的各種惡性腫瘤可與中醫的“積聚”“噎膈”“癭病”等互參，但其病因與發病機理至今尚未明確。中醫學從整體觀出發，認為惡性腫瘤是由于多種因素侵襲人體導致臟腑功能失調，氣血運行失常，痰、濕、瘀、毒等病理產物蘊結于局部而形成的一種全身性疾病。吳時禮等[2]總結了近十年來中醫對惡性腫瘤的研究成果，將腫瘤發生的病因病機概括為“正虛為本”和“邪實致病”兩種主要觀點。現代醫家認為，“正氣”可以泛指機體的損傷修復能力、防御免疫能力等一切維護機體健康的因素，“邪”則泛指腫瘤、并發癥等損害機體的因素[3]。《黃帝內經》中提出“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。《醫宗金鑒》中也認為“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。紀立秋[4]和王慶全等[5]通過臨床調查腫瘤患者的體質類型分布，分析發現以氣虛質占比最高，體現了正氣在腫瘤發生發展過程中的主導地位。尤杰等[6]推崇《外證醫案匯編》提出的“正氣虛則成巖”的觀點，認為正虛是決定惡性腫瘤發生的根本原因。項蓮蓮等[7]認為腫瘤以正虛為本，正虛導致的瘀血、痰濁等病理因素為標實；其中正虛可以概括五臟六腑氣、血、陰、陽的不足。裴正學認為腫瘤的病機總屬正虛邪實，本虛標實，為虛實兼雜之證[8]。由此可見，惡性腫瘤的發生發展與機體正氣息息相關。因此，治療惡性腫瘤不能單純著眼于抑制消除瘤體，更應注重扶助正氣，提高機體防御力，改善患者的預后情況，促進患者恢復健康。

2 參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的增效減毒作用

2.1 增強治療效果 已有大量研究證明，參芪扶正注射液輔助抗腫瘤可以增強臨床治療效果。參芪扶正注射液與吉西他濱（gemcitabine）聯合使用治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），可以提高患者1年存活率；參芪扶正注射液聯合FMC化療方案治療胃癌，可提高緩解率，并且能提高氣虛證患者的療效及生存質量[9-10]。

腫瘤標志物水平與惡性腫瘤的進展情況有著較強的相關性，可用于評估病情和監測療效。參花扶正注射液聯合TP化療方案治療非小細胞肺癌，參花扶正注射液聯合DCF化療方案及聯合FOLFOX4化療方案治療胃癌，均可以降低患者腫瘤標志物如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的水平，其中降低脾胃虛寒證胃癌患者腫瘤標志物CEA、CA72-4等的作用尤為突出[11-15]。

2.2 降低毒副作用 大量臨床研究表明，參芪扶正注射液可以降低傳統抗癌藥物的毒副作用，有利于實現療效最大化。參芪扶正注射液分別聯合CAF化療方案、CEF化療方案、CTF化療方案、多西他賽聯合氟尿嘧啶（5-fluorocrail，5-FU）及亞葉酸鈣治療乳腺癌及胃癌時，可以提高腫瘤患者的生存質量，改善臨床癥狀及中醫證候，提高患者的Karnofsky評分、增加體質量，減少患者周圍神經損傷，改善胃腸道不良反應[16-18]。參芪扶正注射液聯合DCF化療方案治療胃癌[19]，以及聯合吉西他濱[9]、TP化療方案[11]、艾迪注射液[20]、DC化療方案[21]治療非小細胞肺癌時，可以降低脫發、胃腸道反應、自發性出汗、周圍神經損傷、肝臟功能障礙等并發癥的發生率，降低疼痛評分、疲勞評分，提高Karnofsky評分，改善患者生活質量。

3 參芪扶正注射液輔助抗腫瘤作用機制

3.1 抑制腫瘤細胞增殖 腫瘤是以細胞增殖異常為特點的疾病，如何抑制腫瘤細胞的惡性增殖已成為腫瘤治療的關鍵環節之一。研究表明，參芪扶正注射液在輔助抗腫瘤治療時，可以促進化療藥物對人非小細胞肺癌A549細胞、人胰腺癌PANC-1細胞、人前列腺癌PC-3細胞、人乳腺癌SK-BR-3細胞等惡性腫瘤細胞增殖的抑制作用，增強抗腫瘤療效[22-25]。

3.2 促進腫瘤細胞凋亡 細胞凋亡是指在生理或病理條件下由基因控制的細胞自主有序死亡，促進腫瘤細胞凋亡亦是腫瘤治療的重要組成部分。參芪扶正注射液在與順鉑及多西他賽聯合使用的過程中可以通過促進腫瘤細胞凋亡相關蛋白如Caspase-3、Caspase-9和Fas的表達，促進腫瘤細胞的凋亡[23,26]；另有研究表明，參芪扶正注射液可以提高順鉑對乳腺癌MDA-MB-231細胞中Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xl蛋白表達的抑制作用，以及其對Bax、Bid表達的促進作用，從而促進細胞凋亡[27]。

3.3 逆轉腫瘤細胞耐藥性 腫瘤的多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）是導致惡性腫瘤治療失敗的重要原因之一。多藥耐藥相關蛋白7（multidrug resistance associated protein7，MRP7）是可以通過將抗癌藥物泵出細胞而導致腫瘤細胞多藥耐藥的主要轉運蛋白之一，而肺耐藥相關蛋白（lung resistance-related protein，LRP）被認為與腫瘤細胞順鉑耐藥密切相關。研究表明，參芪扶正注射液分別聯合紫杉醇和吉西他濱，以及順鉑作用于A549/DDP細胞時，可以分別通過下調MRP7及LRP的水平逆轉細胞耐藥，從而提高化療藥物抗腫瘤作用[28-31]。此外，參芪扶正注射液聯合順鉑作用于A549/DDP細胞，亦可劑量依賴性地提高p53、p21及線粒體融合蛋白2（mitofusin-2，Mfn2）的表達水平，促進細胞周期阻滯與線粒體凋亡，從而逆轉細胞的耐藥性[32]。凋亡抑制因子的過表達，可以抑制腫瘤細胞的凋亡，降低腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，引起腫瘤多藥耐藥。參花扶正注射液聯合5-FU作用于Patu8988/5-FU細胞，能夠通過劑量依賴性地下調Bcl-2的表達，上調Bax的表達，逆轉細胞耐藥，增強化療藥物的抗腫瘤作用[33]。

3.4 降低腫瘤侵襲轉移能力 侵襲轉移是惡性腫瘤發生發展過程中重要因素，惡性腫瘤患者的死因中有90%與轉移有關[34]。血管內皮生長因子（VEGF）為促進多種實體腫瘤復發、轉移最為重要的細胞因子之一，可以通過促進腫瘤血管及淋巴管的生成，促進惡性腫瘤的轉移。目前其已成為抗腫瘤治療的關鍵靶點之一[35-36]。研究表明，參芪扶正注射液聯合卡培他濱治療食管癌術后患者，可以下調VEGF的表達水平，發揮抑制腫瘤轉移的作用，從而延長患者的生存時間，改善預后[37]。

3.5 提高患者免疫功能 伴隨著中醫藥輔助治療研究的不斷深入，已有諸多研究結果顯示，參芪扶正注射液可以通過調整機體免疫系統功能，發揮輔助抗腫瘤作用。

參芪扶正注射液可以通過調節腫瘤相關巨噬細胞功能，提高順鉑對人乳腺癌細胞MDA-MB-231的細胞毒性，進而增強抗腫瘤作用[27]。參芪扶正注射液聯合CAF方案治療乳腺癌時，腋窩淋巴結細胞和腫瘤組織中的CD83、CD80和CD86均顯著提升[38]。有研究[39-41]表明，參芪扶正注射液聯合TP治療宮頸癌時具有提高CD4+及NK細胞的數量，以及降低CD8+細胞數量的作用；參芪扶正注射液與AFM聯合治療胃癌時可以增加CD3+、CD4+細胞活性；參芪扶正注射液與FAM聯合治療胃癌時可以提高CD4+細胞的增殖能力，從而輔助化療藥物發揮抗腫瘤作用。

參芪扶正注射液輔助順鉑聯合多西他賽化療方案治療宮頸癌，可提高IgG、IgA、IgM水平，改善患者的免疫功能[42]。此外，參芪扶正注射液亦可以通過影響體內細胞因子的水平發揮輔助抗腫瘤作用。參芪扶正注射液聯合FLAG化療方案治療難治性急性白血病，可以降低IL-10水平；參芪扶正注射液聯合FOLFOX化療方案治療結直腸癌，可以提高IL-12水平；參芪扶正注射液輔助順鉑聯合多西他賽化療方案治療非小細胞肺癌，可以促進IL-2的升高，抑制TNF-α的降低，從而輔助化療藥物增強抗腫瘤作用[43-45]。

4 討 論

參芪扶正注射液在輔助抗腫瘤過程中不僅可以降低傳統抗癌藥物的毒副作用，亦可以增強治療效果，相關作用機制表現在兩個方面。一方面其對腫瘤細胞的增殖、凋亡、耐藥性、侵襲轉移能力均具有一定的影響，另一方面其可以提高腫瘤患者的免疫能力。腫瘤病因病機是以正氣虛為前提，伴有邪氣盛，治療當在注重補養正氣的同時祛除邪氣。上述研究結果反映的參芪扶正注射液輔助抗腫瘤作用機制符合中醫理論的相關論述。然而，目前已有的對于參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的研究，更多集中于藥理、藥效方面；有關藥效物質基礎及相關分子機制的研究則相對較少。伴隨著網絡藥理學、蛋白質組學、代謝組學等相關技術的發展，采用現代研究技術深入探究參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的作用效果及機制，必將推動對中醫藥方藥組成理論及中醫藥抗腫瘤理論的進一步認知。期待有更多、更深入的臨床和基礎研究的開展，進一步探討參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的作用及機制，為臨床惡性腫瘤治療提供更為明確的指導。