朱砂的藥理及毒理作用研究進展

李釗穎，郭俊，楊東東

1.成都中醫藥大學，四川 成都 610000；2.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 610000

朱砂，又稱辰砂、丹砂、赤丹、汞沙，是硫化汞的天然礦石，常夾雜雄黃、磷灰石等雜質及多種微量元素，主產于貴州、湖南、廣西，以貴州萬山特區和湖南新晃、鳳凰（包括茶田鎮）所產為最佳［1］。朱砂味甘，性寒，有毒，歸心經，具有鎮驚安神、清熱解毒之功效。對朱砂毒性的認識經歷了《神農本草經》時的“無毒”到明清時代的“有毒”，再到當今的“限量”使用。本研究就朱砂的藥理作用和毒理作用的研究進展進行了綜述，進一步探討朱砂的安全用藥。

1 朱砂的基源

朱砂，始載于《神農本草經》，以“辰砂”之名收錄，列為上品的第一藥，曰“味甘，微寒，無毒。主身體五臟百病……能化為汞”。李時珍《本草綱目》曰：“丹砂以辰、錦者為最……細者為朱砂。色紫不染紙者為舊坑砂，為上品；色鮮染紙者為新坑砂，次之。”《本草綱目》詳細論述了朱砂的色、質、形，且以湖南辰州者最佳，故又名辰砂。2015年版《中華人民共和國藥典》［2］描述朱砂為“為硫化物類礦物辰砂族辰砂，主含硫化汞”。

硫化汞是朱砂的主要成分，未經處理的朱砂除硫化汞外，還含有碳酸汞、醋酸汞，鐵、鉛、鋅、鋇、銅、錳、銻、硅、砷等微量元素。硫化汞存在β和α兩種晶形，紅色的α型硫化汞微粒粒徑約為6～10μm，性質穩定，是朱砂中硫化汞的主要晶形，在體內可發生酸效應和絡合效應［3］。

2 朱砂藥理作用

2.1 中樞神經系統

2.1.1 催眠朱砂安神丸出自金元醫家李東垣的《內外傷辨惑論》，“如心氣浮亂，以朱砂安神丸鎮固之則愈”，臨床多用于治療驚悸失眠。睡眠受多種神經遞質調節，包括興奮性神經遞質如多巴胺（dopamine，DA）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5－羥色胺（5－hydroxytryptamine，5－HT）及抑制性神經遞質如γ－氨基丁酸（γ－aminobutyric acid，GABA）。朱砂安神丸在增加總睡眠持續時間上優于地西泮［4］；在睡眠時相上，朱砂安神丸水煎劑對慢波睡眠2期有明顯延長作用，高劑量組還可延長小鼠快動眼睡眠期［5］，這可能與降低下丘腦腹外側視前區5－HT和NE含量［6］，升高GABA含量有關［4，7－9］。

2.1.2 抗恐懼、抗焦慮與抗驚厥位于大腦下丘腦和內側顳葉之間的海馬體參與了恐懼記憶的形成、鞏固及消退，這一過程依賴于海馬的突觸可塑性。研究發現，朱砂安神丸具有對創傷后應激障礙（post－traumatic stress disorder，PTSD）大鼠條件性恐懼記憶有拮抗作用［10－12］。可能與朱砂安神丸能顯著拮抗PTSD大鼠的條件性恐懼記憶的形成并加速其消退，增強海馬CA1區突觸結構與功能的可塑性，保護神經元細胞作用相關［12］。

王旗等［13］通過小鼠高架水迷宮試驗證實了朱砂有抗焦慮作用。測定小鼠腦內單胺類神經遞質及其代謝產物發現，朱砂對5－HT有劑量依賴性抑制作用，但對DA和NE無明顯影響。此外，小鼠腦內單胺氧化酶－A及單胺氧化酶－B活性均未明顯改變，提示朱砂降低小鼠腦內5－HT水平可能是抑制了其合成或釋放。

朱砂的抗驚厥作用尚有爭議。研究發現，去掉朱砂的安宮牛黃丸、萬式牛黃清心丸與原方相比，抗驚厥藥效無明顯差異［14－17］。將萬式牛黃清心丸中的朱砂換成等效劑量的游離態汞、可溶性汞、硫化汞或不溶性汞，未顯現出明顯的抗驚厥作用。

2.1.3 腦保護作用朱砂的腦保護作用常在安宮牛黃丸、化風丹中被提及，單藥的腦保護作用暫缺乏相關研究。基質金屬蛋白酶－9（matrix metalloprotein－9，MMP－9）是一種具有代表性的蛋白水解酶，與其他基質金屬蛋白酶共同介導腦缺血期間血腦屏障的高滲狀態及腦損傷［18］。對比安宮牛黃丸簡化方（僅去掉朱砂、雄黃）與全方的作用發現，只有全方能抑制MMP－9表達、增強緊密連接蛋白表達［19］，從而改善大腦中動脈缺血再灌注及腦出血模型大鼠的神經功能缺損評分，縮小梗死面積［19－20］。同樣，只有化風丹全方表現出了神經保護作用［21］。基于此，朱砂與雄黃或同是安宮牛黃丸、化風丹是發揮腦保護作用的必要成分。

2.2 其他中醫安神包括心血管系統的功能。西醫的各種心律失常如心動過速、早搏等以心悸為主要表現。有少數臨床報道發現，朱砂安神丸對心律失常患者有效［22－23］。目前尚缺乏朱砂對不同類型心律失常拮抗作用及對心血管系統作用機制的研究，其抗心律失常作用也可能與朱砂的抗恐懼、抗焦慮有關。

朱砂外用具有抑菌［24］、減輕炎癥反應、促創面愈合等作用，主要用于治療瘡瘍和腫毒［25］。外用多與朱紅膏、白降丹、九華膏、一效膏等配伍使用。朱砂也可用于眼科疾患，如磁珠丸用于治療白內障。有研究基于重金屬對病毒蛋白酶具有廣泛抑制作用，提出朱砂可能是廣譜抗病毒藥［26］，但需進一步實驗證實。

3 朱砂的毒理作用

汞的半衰期在腦組織中可達240 d，在其他臟器為70 d，故其毒性作用表現為毒效應量反應［27］。研究表明，大鼠單次朱砂給藥8 h、16 h、24 h臟器中汞含量為肝臟＞血液＞腦＞腎臟［28］。關于不同臟器汞的蓄積量，小鼠連續給藥10 d的汞蓄積量，腎臟＞肝臟＞腦；大鼠連續給藥3個月的汞蓄積量，腎臟＞肝臟＞腦＞血液，其中腎臟汞蓄積量占四者總量的95%［29］。提示汞造成的急性毒性反應以肝損害為主，長期服藥造成的慢性毒性反應則更易對腎臟、肝臟及大腦造成損傷。

3.1 神經毒性朱砂的神經毒性以中樞神經系統毒性為主，輕者表現為視力損傷、耳毒性，重者可出現全身抽搐、循環衰竭甚至死亡。累及小腦、腦干、大腦可分別出現前庭眼反射系統功能障礙、聽覺腦干反應異常、運動功能紊亂及學習記憶功能下降等，但作用機制不詳，主要有抑制Na＋－K＋－ATP酶活性、增強氧化應激、影響神經遞質含量。透過血腦屏障的汞通過抑制腦組織中Na＋－K＋－ATP酶活性導致部分膜去極化，過量Ca2＋進入神經元，引起細胞早后除極、遲后除極等。朱砂給藥后腦組織中過氧化產物如一氧化氮、丙二醛含量升高，證實朱砂能夠增強氧化應激，繼而造成缺血、炎癥等組織細胞損傷［7，30］。朱砂對神經遞質的影響是其發揮中樞藥理作用的重要機制，也會導致腦功能的受損。除對GABA、5－HT和NE的影響外，朱砂還可降低其他興奮性神經遞質如天冬氨酸、甘氨酸含量［7－9］。

3.2 肝腎毒性朱砂的肝腎毒性最為多見。肝金屬硫蛋白是體內重要的重金屬解毒物質，以2 g·kg－1劑量朱砂喂養小鼠30 d后，小鼠肝臟MT－1mRNA及MT蛋白表達明顯上調，可見肝臟細胞水腫、淋巴細胞浸潤［31］。其肝毒性的機制可能與影響細胞色素P450酶的基因表達有關，其中Cyp3a11和Cyp3a44表達明顯升高［32－33］。因此，當朱砂與其他能夠增強Cyp3al1和Cyp3a44活性的藥物合用時，首過效應增強。這或許可以解釋在大多數研究，朱砂安神丸的毒性小于同等朱砂劑量單藥的毒性。朱砂的腎損傷機制可能與增強氧化應激、誘導細胞凋亡、破壞線粒體功能有關［34－35］。然而以30 mg·kg－1劑量朱砂連續給予大鼠7 d后，并未發現大鼠的腎臟有損傷，腎臟中腎損傷因子Kim－1mRNA水平也未見明顯升高［36］，提示朱砂的肝腎毒性與服藥時間明顯相關。

3.3 遺傳毒性《中華人民共和國藥典》2020年版明確指出孕婦禁用朱砂。對汞化合物的腎毒性研究發現，成年孕鼠更易出現腎損害［36］。朱砂中微量的游離汞也能通過胎盤屏障，影響胎兒的DNA。研究發現，妊娠前及妊娠早期用朱砂可能對胎兒造成危害，并隨劑量增加損害作用越強。較大劑量短時間給藥可造成染色體畸變［37－38］，長期較低劑量，藥物的遺傳毒性也能暴露出來。對朱砂神經毒性的研究發現，在交配前4周對小鼠喂食朱砂，其子代也出現了汞的蓄積、Na＋－K＋－ATP酶活性下降及NO水平升高［30］。以成人最大臨床用量0.5 g的20、6.4、2倍等效用量給藥20 d以上，造成了染色體的損害，且有明顯的量效關系［39］。這一實驗中的最小等效劑量相當于成人用量為每天1.0 g，已與臨床劑量十分接近。

4 朱砂的安全應用

4.1 炮制方法古人強調用水飛法炮制朱砂，《中華人民共和國藥典》2020年版規定朱砂的炮制方法為“用磁鐵吸去鐵屑，或照水飛法水飛，晾干或40℃以下干燥”。朱砂的主要成分硫化汞在水中溶解度極小，化學性質穩定，難以被人體吸收，其中的可溶性汞、游離汞卻有明確的不良反應［40］。朱砂中共存成分如硝酸根、氯離子、鎂離子改變了離子通道的通透性，有利于汞離子通過離子通道而被吸收以及在腎臟中分布［41］。水飛法可有效降低其中的可溶性元素，水飛次數越多，朱砂中可溶性汞含量越低［42－46］。因此，炮制朱砂的目的有：一是去除雜質；二是盡可能減少可溶性元素及游離汞的含量；三是控制溫度避免生成新的有毒有害物質。

4.2 安全劑量及服藥時間2020年版《中華人民共和國藥典》規定朱砂用量為0.1～0.5 g。研究發現，大鼠灌胃朱砂1個月和3個月的無明顯肝腎毒性劑量分別為0.1 g·kg－1、0.05 g·kg－1［47］，按照安全系數為60計算出60 kg人日用劑量應為0.05～0.1 g，小于藥典規定的劑量，并且建議連續服藥不宜超過2周。但大多數的朱砂復方研究均遵照藥典劑量，并未顯現出明顯不良反應。

4.3 配伍減毒通過比較含朱砂的中藥復方與朱砂單藥的毒性發現，藥物配伍能夠減輕朱砂毒性，可能與影響了汞的吸收、分布、排泄有關［48－50］。對朱砂安神丸肝腎解毒物質的網絡藥理學分析表明［51］，朱砂安神丸中對肝腎毒性有解毒作用的主要為黃連和甘草，解毒成分有槲皮素、阿魏酸、甘草酸、甘草次酸、甘草苷等。此外，郁金、姜黃與朱砂配伍也能減低大鼠的血汞、肝汞含量［52］。

5 結語

朱砂有良好的安神定志、清心解毒的功效，使其在中醫臨床中具有不可替代的地位，現代臨床研究證實了朱砂及朱砂復方在鎮靜催眠、抗焦慮、抗恐懼、外用消炎等具有良好療效，但其抗驚厥、腦保護、抗心律失常作用目前并無確切的證據，并且其藥理作用對應的機制尚存在些許爭議，主要是對神經遞質的研究結論不一，可能與樣本量不足、給藥時間及劑量不一、測量方法不同等因素有關。另一方面，朱砂因具有毒性，在一定程度上限制了應用，包括神經毒性、肝腎毒性、遺傳毒性等，其毒理機制復雜且缺乏分子水平的研究。關于朱砂的藥品質量鑒定及炮制方法已得到普遍認同，今后，可深入研究朱砂的安全應用，包括劑量－毒性反應關系、藥代動力學指導下的毒性蓄積作用、配伍增效減毒等。此外，朱砂的藥理毒理機制也是未來需要系統研究的方向，為更好地推進朱砂臨床合理用藥提供依據。