基于“腎主骨”理論探討CKD-MBD病機及其物質基礎*

胡軍，胡順金，劉健輝

1 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230038

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

2009年，臨床實踐指南中結合腎性骨病的證候特點，首次對慢性腎臟病-礦物質和骨異常（CKDMBD）進行定義[1]，即以機體內血清鈣、磷、活性維生素 D3（1，25（OH）2D3）代謝紊亂，繼發甲狀旁腺功能亢進為特征的一種全身性疾病。統計發現[2]，CKDMBD在慢性腎衰竭早期就會存在，在終末期腎透析患者中占到100%。CKD-MBD作為慢性腎臟病（CKD）患者中常見的并發癥之一，其臨床主要表現為腎功能損害導致的骨轉化、礦化、骨生長異常或鈣磷異位沉積，如四肢骨痛、骨質疏松、骨軟化、骨纖維化以及血管鈣化等癥狀，極大縮短患者的生存期限。本文基于歷代醫家對“腎主骨”理論的深刻總結，充分探討CKD-MBD的中醫病機，且從現代醫學角度論證腎對骨骼穩態的調控作用，為今后從腎論治CKD-MBD提供堅實的理論基礎。

“腎主骨”理論

中醫學認為腎在體合骨，對骨骼的正常生長、壯盛以及損傷修復等起到決定性作用。“腎主骨”理論出自于《黃帝內經》，是祖國傳統醫學理論體系的基本構成之一，是先賢對腎與骨之間生理、病理關系的深刻總結。《素問·六節藏象論》中根據腎的基本特性指出：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”，腎主蟄守位，是先天生殖之精與后天水谷之精匯集、容納之處，二者互存互生互用。腎中精氣即以先天生殖之精為前提，加之由脾胃轉化而至的后天水谷之精共同化生而成。“其充在骨”，腎中精氣可以化生為骨中之髓，充養人體骨骼、關節，是骨之正常生長和功能發揮的基本保證。在《素問·上古天真論》中，醫者通過齒、發的階段變化，詳細記述腎中精氣盛衰對骨代謝的調控作用：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；四七，筋骨堅，發長極，身體盛壯；五七，面始焦，發始墮；六七，面皆焦，發始白；男子八歲，腎氣實，發長齒更；四八，筋骨隆盛，肌肉滿壯；八八，則齒發去”。這是先賢對機體不同年齡段生長狀態的最早認識，齒發骨由初生到強壯、再到衰去的曲線變化過程，揭示出腎與機體發育的內在關聯性。青年時腎中精氣有余，骨骼一直保持營養狀態，則堅固有力，行動靈敏、迅速；反之老年時精氣虧少，骨髓、骨骼生成受阻，從而出現四肢酸軟、牙齒脫落、頭發斑白等癥狀，充分體現中醫學對腎與骨關系認識的全面性。自《內經·素問》中總結出“腎主骨”理論以來，腎對骨骼的主宰、支配地位受到后世醫家的肯定，腎-精-髓-骨體系趨于完善。“髓骨者，腎水之所生”、“精足則髓足，髓在骨中，髓足則骨強”，腎中精氣是保證機體正常生命活動的根本，精可生髓，髓居于骨之空腔中，骨骼的正常生長、壯盛均離不開骨髓的充養和支持。綜上可見，中醫“腎主骨”理論的實質就是腎中精氣充余與否對骨之盛衰的決定性作用。

CKD-MBD的中醫病機

中醫著作中雖未對CKD-MBD的病名進行記載，但根據其病因、病位和主要癥狀，眾醫家在臨床診治中多將CKD-MBD歸類于骨痿或骨痹[3]。中醫學認為腎中精氣與骨骼、關節等相關性異常改變存在密切的聯系，是決定骨之營養狀態的物質基礎。若精氣不足，骨中之髓化生低于正常水平，不能濡養骨骼，由此發生骨痿、骨痹等骨質損害。《素問·痿論》曰：“腎氣熱…發為骨痿”，《痿論》中概括而言骨痿的發病原因是腎氣熱。腎在五行中主水，然而水不制火，邪熱傷及陰精，以致腎中精氣不足，骨髓化生過程受到抑制，骨骼不堅，出現肢體酸軟乏力，屈伸運動不利等癥狀。明代《醫宗必讀》章節中揭示腎與骨之間內在的因果關系：“腎痿者，骨痿也”，骨骼之強弱是腎之功能正常與否的外在體現，腎中精氣虧少是機體出現骨痿的內在原因。同樣，骨痹發生全過程與腎之功能異常也存在一定的關聯性。骨痹者，臨床上以筋骨關節疼痛，運動功能受限，甚則肢體拘急畸形為主要特征。《素問·痹論》中對痹病的中醫病機作出了初步探討：風寒濕等外邪侵襲機體，不能祛散，以致經脈閉阻，衛氣營血在人體內循環出現異常，不通則疼痛，此曰痹病。“以冬遇此者發為骨痹”，冬季在五臟中對應于腎，在體合骨，若腎中精氣虧空，骨中之髓化生不足，導致機體正氣衰弱，不能抵抗風寒濕等邪氣，外邪相互交雜留注于骨骼、關節，日久出現骨痹。骨痹者，其標在骨骼、關節，而根本同樣在腎，精氣日衰是骨痹發生發展的主要因素。

隨著中醫學的發展完善，現代醫家對CKD-MBD的認識更加深刻和全面，不同醫家對其病機有著不同的論述。沈霖教授[4]總結出本痿標痹是CKD-MBD發生發展的要點，其中本痿證是以脾腎虧虛為中心，先天、后天之精存儲不足，精血缺乏，不能滋潤和濡養骨骼；標痹證則以濕濁瘀毒內阻為主，正虛不能祛邪，邪氣內結于經脈、關節，導致氣血水不運，進而轉化為濁毒，損傷骨骼。鄧惠文[5]認為CKD-MBD病機以虛實夾雜為特征，CKD-MBD的發生責之于腎虛，腎元衰敗，病及肝脾，精血不足，導致筋骨失榮，同時機體產生的水濕瘀血濁毒不能排出體外，進一步使骨病惡化。同樣，董志剛[6]指出CKD-MBD的中醫病機當以脾腎兩虛為本、濁瘀閉阻為標，脾腎虛損，精髓化生乏源，骨骼失于充養；或致機體氣化異常，水液不化，濁瘀內停，從而形成本虛標實的證候特點，導致骨之病變。

由此可見，古今醫者對CKD-MBD中醫病機的探究有其相同之處。CKD-MBD的發生總以腎虛為本，腎中精氣虧少，不能充養骨髓、濡潤骨骼，以致濕濁瘀毒閉阻于筋骨關節，由此出現骨痿、骨痹諸癥。

CKD-MBD的物質基礎

1 CKD-MBD發生的理論基礎

研究發現[7]，腎與骨在細胞學上均由胚胎中胚層細胞增生、分化而成，二者在生理、病理上存在密切的聯系。機體通過控制腎單位的濾過和重吸收比例，保證機體鈣磷穩態，以達到調節骨吸收和生成平衡的目的，決定了骨骼的硬度。

然而，在CKD進展過程中，腎小球濾過功能減退，導致無機磷不能及時排出體外，進而干擾人體正常骨代謝反饋調節系統，是出現CKD-MBD的始動因素。在CKD起始階段，高血磷引起成纖維細胞生長因子-23（FGF-23）、PTH適應性增加，阻止腎近端小管對磷酸鹽的重吸收作用，同時降低線粒體中1α-羥化酶活性，致使 1，25（OH）2D3生成減少，抑制腸黏膜上皮細胞對鈣磷的主動轉運作用，進而達到糾正機體血清鈣磷紊亂的目的。FGF-23、1，25（OH）2D3、PTH通過代償性調節機體鈣磷水平，共同保證骨骼的穩態。但對終末期腎臟病（ESRD）患者而言，腎小球濾過功能完全喪失，無機磷過度存積，機體降磷效率下降，高磷低鈣狀態下繼發甲狀旁腺功能亢進，促使PTH的分泌、再分泌，骨骼中破骨細胞異常活躍，破骨能力遠大于成骨能力，骨骼不能保持正常轉化、礦化和骨生長等功能，由此出現骨質損害。因此，慢性腎功能減退是導致CKD-MBD持續進展的關鍵因素。通過對CKD-MBD理論基礎的探討，在現代醫學基礎上進一步證實腎對骨骼生長狀態的調控、支配作用，與《黃帝內經》中“腎主骨”理論相契合，是對中醫腎-精-髓-骨理論體系新的詮釋和延伸。

2 CKD-MBD的現代醫學證據

相較骨密度以及血清鈣、磷、PTH等經典指標而言，部分骨代謝標志物在對CKD-MBD進行診斷和分類時無明顯延遲性，可以及時了解病情，成為了臨床評估CKD患者骨異常程度的優先選擇。

骨代謝標志物指的是可以反映骨轉換率的血清學指標，其作用途徑與腎功能水平密切相關，代表了骨骼中骨細胞的活化程度，是體現CKD-MBD病理狀態的有力證據。骨代謝標志物作為物化腎與骨關系的主要介質，是體現祖國傳統醫學中“腎主骨”理論的現代醫學證據。茲就臨床部分常見骨代謝標志物的作用來探討CKD-MBD的物質基礎：

2.1 FGF-23 FGF-23是經骨細胞合成的一種骨源性血磷調控因子。在生理狀態下，FGF-23通過降低血磷，進而調控骨轉化和礦化的動態過程[8]：FGF-23與腎小管上成纖維細胞生長因子受體（FGFR）相結合，反饋至下游骨代謝調節通路，降低腎近端小管管腔膜上鈉/磷協同轉運蛋白（Na/Pi-Ⅱa、Na/Pi-Ⅱc）的表達，下調對小管液中無機磷的再吸收值，尿中排出磷酸鹽增加，血清磷水平下降；其次，FGF-23通過降低腎小管中1α-羥化酶活化程度，致使CKD高血磷患者體內的1，25（OH）2D3生成減少、滅活增加，進而抑制小腸黏膜上皮細胞上Na/Pi-Ⅱb的表達，輔助調節血清鈣磷水平。研究發現[9]，摘除FGF-23基因的小鼠通常以骨密度降低為主要表現；而FGF-23過表達小鼠一般表現有低磷血癥、佝僂病、骨質疏松或骨軟化等癥狀。因此，FGF-23在糾正機體鈣磷代謝紊亂、調控骨平衡過程中有著重要地位。

由此可見，FGF-23的高效降磷能力主要依賴腎小管的正常作用而實現。然而對ESRD患者而言，因腎小管功能進行性減退，FGF-23對血磷調節能力下降，血磷始終保持較高濃度，促使FGF-23再分泌，最終干擾正常骨形成和礦化過程，導致CKD-MBD的發生。因此，FGF-23不僅是最早反映CKD-MBD的生物學標志，還可作為預測CKD患者進入終末期的有效指標。FGF-23在腎-骨軸中的獨特作用，揭示中醫“腎”可通過對FGF-23的調節而達到“主骨”的作用，這正是“腎主骨”理論的具體體現。

2.2 Klotho蛋白 機體中存在一種名為Klotho的單次跨膜蛋白，在調控骨代謝、抵抗氧化及衰老過程中起著關鍵作用。研究發現，Klotho蛋白在人體內包含膜型和分泌型兩種表達形式，其中膜型Klotho蛋白默認是FGF-23的結合蛋白，二者協同參與鈣磷的調節過程[10]。Klotho蛋白通過與FGF-23、FGFR結合，形成高親和力共受體klotho/FGFR/FGF23復合物，推動FGF-23在腎小管組織中高度表達，進而激活FGF信號傳導通路，降低血磷水平以糾正電解質紊亂，有利于保證骨形成和吸收的穩態。同時，Klotho蛋白可以通過胞吞作用進入腎小管，不依賴FGF-23的生理效應，在一定程度上阻止Na/Pi協同轉運蛋白的表達。Rotondi等[11]研究發現，Klotho蛋白相較于 1，25（OH）2D3、PTH而言，在預測和評估CKD-MBD動態變化中更具有敏感性。然而，隨著CKD患者腎功能減退，Klotho蛋白水平隨之降低，導致FGF-23與FGFR親和力降低，FGF降磷調節通路受阻，出現礦物質和骨代謝紊亂，繼而干擾正常骨形成和重建過程。由此可見，Klotho蛋白水平下降既是反映早期腎損害的生物學標志，也是導致CKD-MBD快速進展的主要因素。Klotho蛋白的骨代謝調控途徑充分證實腎對骨骼生理、病理狀態的決定性作用，是體現中醫“腎主骨”理論物質基礎的有力依據。

2.3 骨硬化蛋白（SOST） SOST是一種骨形成負調控蛋白，其作為經典Wnt/β鏈蛋白信號通路抑制劑，對骨組織具有高度選擇性，作用于骨骼生長代謝的各個階段。在成骨細胞上，SOST通過與跨膜卷曲蛋白-低密度脂蛋白受體相關蛋白（Fzd-LRP）5/6復合體特異性結合，促使β鏈蛋白發生磷酸化而失活，干擾Wnt通路的正常傳導，以阻斷骨骼中間充質干細胞向成骨細胞的定向分化過程，減少成骨細胞數量，加速其凋亡，導致成骨能力下降，成骨功能發生異常。Thambiah等[12]在實驗中發現CKD患者體內SOST濃度與各部分骨骼密度呈正性相關，表明SOST在一定程度上干預骨骼的形成和礦化。

然而在CKD患者體內，血清中SOST水平隨著腎小球濾過率（GFR）的降低而進行性升高，導致骨骼中成骨功能減弱，破骨功能增強，骨破壞能力大于骨形成能力，骨容量緩慢下降，最終發生礦物質和骨代謝異常。SOST參與CKD-MBD發生發展全過程，從側面反映骨之壯、衰與腎功能正常與否的密切關聯性，與《內經·素問》中總結出的“腎主骨”理論內容相一致。通過對SOST作用途徑的認識，為從腎論治CKD-MBD提供了努力的方向。

2.4 骨形成蛋白-7（BMP-7） BMP-7是骨形成蛋白（BMP）系列中的一員，存在高效的骨形成和骨修復能力。在骨骼正常調節代謝過程中，BMP-7通過促使骨髓間充質干細胞向成軟骨細胞增生、分化，增加成骨細胞轉錄因子Runx2表達，強化骨骼中的成骨能力，使成骨細胞數量明顯增加，以推動新生骨的轉化過程；必要時BMP7可以增加損傷骨骼的骨質，加速骨組織修復過程，從而保證骨骼的正常形態和功能。研究發現[13]，當給予CKD模型大鼠外源性BMP-7時，成骨細胞活性明顯增加，骨吸收減少，骨質病變基本消失，提高了大鼠的生存率。故BMP-7濃度變化是判斷CKD-MBD患者骨異常程度的重要指標。

自出生以后，腎源性BMP-7主要經腎小管上皮細胞合成和分泌，釋放入血以發揮骨形成和修復的作用[14]。然而，在CKD進展過程中，因腎小管功能減退，血清中的BMP-7水平隨之下降，導致BMP通路傳導受阻，成骨祖細胞分化異常，骨骼中成骨能力下降，骨密度及容量降低，進而加速CKD-MBD的惡化。因此，BMP-7的骨代謝調控作用與腎小管之功能常異密切相關，是中醫“腎主骨”理論的關鍵佐證。

總 結

“腎主骨”理論作為祖國傳統醫學內容的基本構成之一，揭示出腎之功能不同水平和骨之強弱的內在關聯性，其理論和實踐價值受到現代醫家的廣泛認可。本文通過對CKD-MBD病機及其物質基礎的深入探討，證實腎對骨骼穩態的調控、主宰地位，從而為從腎論治CKD-MBD提供有力的理論依據。