歸芍地黃湯聯合康柏西普治療肝腎虧虛型濕性年齡相關性黃斑變性的療效研究*

曹明芳，尤雯，李婧，林燕梅

福建中醫藥大學附屬人民醫院 福建福州 350004

年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是近些年我國發達地區發病高達15.5%的疾病[1]。以脈絡膜新生血管（choroidal vascularization，CNV）為典型特征的濕性AMD（wet age-related macular degeneration，wAMD）是AMD的其中一種類型，雖然發病率在AMD總數中僅占10%，卻對視力危害極大，不加干預的wAMD患者中75%視力將低于0.12[2]。wAMD治療因抗血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等藥物的推廣應用取得較大突破，但少數患者仍不能解決CNV復發等問題，故亟需尋找新的治療方案。經證實，Toll樣受體 3（toll-like receptor 3，TLR3）誘導的炎癥信號的表達與CNV形成之間存在一定關聯[3]，如若能通過降低wAMD患者TLR3表達，減輕或阻斷視網膜慢性炎癥反應，將對防治CNV大有助益。

本病中醫辨證以肝腎虧虛型居多，前期臨床研究表明歸芍地黃湯加減以滋肝補腎，活血利水為治則，在改善視力，加快眼底出血、滲出的吸收等方面，以及一定程度上抑制CNV復發，均有較突出的療效[4]，但具體機理尚未闡明。故本研究擬采用歸芍地黃湯加減以及康柏西普注射進行聯合干預，觀測診療前后肝腎虧虛wAMD患者眼底情況的改善程度及血清TLR3水平的改變，研究歸芍地黃湯加減是否能通過降低TLR3表達而發揮緩解炎癥反應、抑制CNV形成的療效，以期為本病的中醫藥研究提供臨床數據支持，論述如下。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 西醫診斷標準 參照2013年《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》[5]及第3版《中華眼科學》[6]制定。

1.2 中醫診斷標準 參照2016年中華中醫藥學會制定專家共識老年性黃斑變性的中醫辨證分型標準及第9版《中醫眼科學》[7]制定。主癥為視力下降，視物變形；次癥見咽干口燥，腰膝酸軟，頭暈健忘，耳鳴目眩，失眠多夢；舌紅少苔，脈細數或舌淡紅苔薄白，脈沉細無力。需同時具備主癥且符合次癥2項以上并結合舌脈。

2 入組標準

2.1 納入標準 選取符合中西醫wAMD診斷標準，經光學相干斷層掃描（OCT）、熒光素眼底血管造影法（FFA）判定為CNV改變，且屬康柏西普適用范圍的wAMD病例；年齡45～75歲；入組前3個月內無影響實驗的他藥使用者；意愿入組者需知曉詳情后簽訂同意書。

2.2 排除標準 wAMD疾病分期早期或晚期CNV完全瘢痕化者；兼有危害視力的其他眼?。蝗虢M前3月內曾有眼部或眼周、眼內感染史并處于活動期或曾行眼部手術；藥物過敏，禁行FFA者；患者全身條件不容許或影響血清TLR3水平的疾病；妊娠、哺乳期及精神病患者。

3 一般資料

選擇2019年2—11月來自于福建中醫藥大學附屬人民醫院眼科接診的wAMD病例，同時中醫辨證屬肝腎虧虛者，共60例，82只眼。其中女29例，男31例；年齡46～74歲。隨機分為治療組、對照組各30例，41只眼。比較2組年齡、性別、病程等各項信息，差異無統計學意義，具有可比性。

4 方法

4.1 對照組 入組病例均予行玻璃體腔注射每月1次，連續3次。藥物：康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012）。方法：依據《我國視網膜病玻璃體腔注藥術質量控制標準》[8]中操作要求嚴格執行。

4.2 治療組 治療組患者在對照組基礎上同時配合每日2次中醫湯劑內服。方藥：歸芍地黃湯加減（當歸 10g，益母草 12g，白芍 10g，薏苡仁 20g，茯苓 10g，山茱萸 12g，澤瀉 10g，墨旱蓮 12g，丹皮 10g，山藥12g，生地24g）。由本院中藥房統一供應并代煎。服用時間：3次注藥治療期間，共61d。方法：1劑/d，水煎200mL，早晚餐后各100ml溫服。

5 觀察指標

比較并仔細記錄3個月治療前后各組病例的療效差異的各項情況。

5.1 BCVA 方法：國際標準對數視力表；記錄形式：最小分辨視角的對數（LogMAR）。

5.2 眼底出血、滲出 充分散瞳后拍攝患眼眼底照片，觀測并登記其眼底出血、滲出情況。

5.3 CNV滲漏情況 散瞳后以FFA檢查記錄并拍攝CNV滲漏實時圖片，以患眼視盤直徑為參照物行軟件分析。

5.4 CMT數值情況 散瞳后行OCT檢查記錄并線性測定CMT數值（最高CMT垂直和水平方向），治療后于相同位置追蹤掃描測定。

5.5 血清TLR3水平 收集入組患者診療前及3次注藥后，共2次的空腹外周靜脈血10mL，離心并采集血清樣本以實時熒光定量聚合酶鏈式反應（RT-PCR）測定TLR3含量并分析結果。

5.6 隨訪及并發癥 治療完成后隨即進入3個月隨訪期，若出現CNV復發者、出現嚴重不良反應如視網膜脫離、眼內炎者，依照患者具體病情予以相應治療措施。

6 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件，以卡方檢驗、秩和檢驗分別對計數資料、等級資料進行整理和統計。

療效觀察

1 療效判定標準[9]

顯效：3個月后患眼視力增加≥2行，FFA見CNV滲漏消除，OCT見黃斑水腫減輕30%或以上，眼底出血、滲出退盡；有效：3個月后患眼視力改進＜2行，FFA見CNV滲漏面積縮小＞1/2，OCT見黃斑水腫減輕30%以下，眼底出血、滲出可見消退；無效：經治療患眼視力同未干預時無差別或下降，FFA未見CNV滲漏面積縮小或出現新的滲漏，OCT未見黃斑水腫改善或較前加劇，眼底出血、滲出無轉變或惡化。當患者病眼視力＜0.1，視力改進≥0.02即為顯效；視力改進＜0.02則為有效；視力無變化甚至下降為無效。

2 結果

2.1 2組患者診療前后的整體療效水平評價 經3次注射后2組患者病眼BCVA同治療前比均有提高、CMT數值較治療前數據呈下行趨勢；以3次注藥后治療組BCVA、CMT改善情況較對照組更突出；治療后眼底照片所示其眼底出血和滲出以及CNV滲漏的改善亦為治療組療效優于對照組。見表1，表2，表3。

表1 治療前后BCVA、CMT變化情況（）

表1 治療前后BCVA、CMT變化情況（）

注：與對照組相比：*P＜0.05；與同組治療前相比：#P＜0.05

組別 時間 眼數/只 BCVA/LogMAR CMT/μm治療組 治療前 41 0.87±0.22* 335.03±39.83*治療后 41 0.56±0.35*# 233.01±48.57*#對照組 治療前 41 0.86±0.22 340.18±41.43治療后 41 0.72±0.28# 272.21±55.08#

表2 治療后2組眼底出血、滲出及CNV滲漏情況比較

表3 治療后2組療效評價

2.2 2組患者診療前后血清TLR3含量比較 2組患者在3個月后的血清TLR3含量較之治療前均呈下行趨勢，以治療組在TLR3水平下降更顯著（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后2組血清TLR3含量比較（）

表4 治療前后2組血清TLR3含量比較（）

注：與對照組相比：*P＜0.05；與同組治療前相比：#P＜0.05

組別 時間 例數 血清TLR3水平治療組 治療前 30 2.46±0.35*治療后 30 1.30±0.38*#對照組 治療前 30 2.49±0.34治療后 30 1.80±0.49#

2.3 2組患者術后并發癥情況 2組患者治療中及隨訪期間，均未見視網膜脫離、眼內炎、視網膜裂孔等嚴重并發癥或全身不適情況；治療經過中2組均存在1只眼出現結膜下出血的表現，9～11d后出血已大致吸收。

討 論

目前科學界普遍認同wAMD的發病機理與炎癥反應、氧化應激、視網膜光損傷等因素相關。免疫炎癥反應被證實在包括AMD在內的多種年齡相關的神經退行性疾病發病中至關重要。慢性持久炎癥狀態下視網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelium，RPE）逐漸凋亡，屏障功能減弱，眼底結構改變，血管生成與破壞的穩態失衡，誘使促血管新生的關鍵因子VEGF水平上調，是wAMD患者眼底CNV生成的經典途徑之一[10]。而wAMD病眼的CNV標本中VEGF水平較常人明顯升高，且隨眼底炎癥加劇而升高[11]，提示著炎癥可刺激VEGF高表達，并誘導CNV生成，促進wAMD的病變發展。

當下熱點研究的TLR3與其介導的炎癥信號通路已被證實深度參與了wAMD患者眼底CNV的生成和wAMD病情推進[3]。錢丹[12]實驗結果闡明wAMD患者予TLR3配體刺激后補體系統的促炎作用加強，炎性因子白介素（interleukin，IL）如IL-6、IL-8等表達上升，而常人外周血中并無TLR3高表達的證據，同等刺激下亦無炎性指標升高的表現。Shiose[13]證實通過抑制TLR3表達，可減輕甚至消除視網膜炎癥。若能通過有效控制TLR3水平，減輕視網膜炎癥，防止CNV復發、保護黃斑結構，對治療wAMD都將會是里程碑式的進步。

“視瞻昏渺”一詞出自《證治準繩》，是中國古代醫家對眼外觀未見異常病變，但患者自訴視物蒙昧不清眼病的統稱，是曾慶華教授認為在祖國醫學中的認識中與AMD病情特點最為貼切的疾病，彭清華教授也在《中醫眼科學》中規范了“視瞻昏渺”病癥范疇即年齡相關性黃斑變性。其起病機理歸結于肝腎虧虛，肝精向上通乎目系，若其所涵精血充沛，而能辨物明色；腎精充旺，則目精視明。如水液代謝失約，上滲于目，則見黃斑水腫，后期易致脈絡瘀滯，衍生新生血管。雖見濕、瘀等實性產物，但其本質上仍以肝腎虧虛貫穿始終，故而施治時需不忘以補益肝腎為基礎，進而再行活血、利水等。本研究采用歸芍地黃湯加減，以六味地黃湯去熟地之滋膩，易生地取其清潤，又增當歸、白芍滋血養陰而成，補中有瀉，瀉不傷正，加薏苡仁淡滲利水、利濕健脾，墨旱蓮既能止眼底出血，又養肝腎以調本虛。諸藥合用，共奏補肝益腎，活血利水之效。藥理研究示生地中的梓醇在抗炎、延緩細胞氧化和凋亡等方面發揮一定功用[14]；當歸為“血中圣藥”，所含阿魏酸、當歸多糖可保護血管內皮，緩解急、慢性炎癥；白芍皂苷能有效抑炎，減低IL-6等炎癥因子在機體疾病反應中的過度分泌[15]；祛濕良藥茯苓，主要成分三萜可顯著抗衰老，激活免疫、清除自由基，有效消退眼底水腫。歸芍地黃湯加減從整體上能減輕炎癥、修復血管內皮細胞，延緩細胞老化、改善免疫機能等，從宏觀治療wAMD。

本研究顯示，歸芍地黃湯加減與康柏西普注射的聯合治療對于提高患者BCVA，促進眼底出血、滲出的吸收，降低CMT，改善CNV滲漏均有著不錯的成效，且結果支持此法是通過抑制血清TLR3高表達以緩解眼底炎癥，并對歸芍地黃湯加減改善肝腎虧虛型wAMD的患者臨床癥狀及眼底表現具有一定參考意義。