中醫藥多靶點干預慢性心力衰竭*

趙雪，戴國華

1.山東中醫藥大學，山東 濟南250014；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南250014

慢性心力衰竭（以下簡稱心衰）是一種進行性發展的、嚴重影響患者生活質量的疾病，多發于中老年人，臨床表現以呼吸困難、乏力、體液潴留為主，可歸屬于中醫“心水”“喘證”“水腫”等范疇。中醫藥干預心衰的臨床療效已得到認可。近年來，學術界對于中醫藥干預心衰的作用機制研究較多，綜述如下。

1中醫藥干預心衰的作用機制

1.1 抑制交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）興奮SNS與心衰的病情惡化緊密相關。心衰時，心排血量下降，壓力感受器反射性激活SNS［1］。心衰早期，SNS興奮能產生正性肌力作用，增加心排血量，有利于心臟代償，但SNS持續興奮會引發心律失常，增加心肌耗氧量，同時心臟交感神經末梢釋放大量的去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），神經系統無法充分攝取，導致心臟組織及血液循環中NE含量增加，進而誘發心肌細胞肥厚、凋亡和心臟重構［2］。

陳琳等［3］在常規西藥治療基礎上，加用益氣振心湯治療陽虛氣弱、瘀結水停型心衰，12周后，發現治療組血管緊張素II（angiotensinII，AngII）、醛固酮（aldosterone，ALD）、NE水平明顯下降，療效優于西藥對照組，提示中藥對抑制心衰患者SNS興奮發揮了重要的協同作用?；A試驗研究證實，芪藶強心膠囊經側腦室微量泵入可降低心衰大鼠的交感神經活性，其機制可能是抑制下丘腦室旁核瞬時外向鉀通道蛋白Kv4.2、Kv4.3表達，降低下丘腦室旁核腎素－血管緊張素－醛固酮系統（renin－angiotensin－aldosterone system，RAAS）激活，進而抑制交感神經興奮［4］。湯琪［5］通過臨床試驗證實，溫陽方可以降低心陽虛證心衰患者SNS活性，減少NE和白細胞介素－18（interleukin－18，IL－18）的釋放，減少心肌凋亡和重塑，改善心衰患者癥狀，并提高左室射血分數，降低再住院率。以上研究均使用補陽藥物治療。補陽藥主入腎經，腎陽充沛，得以溫煦心陽，可減輕心衰癥狀，有效減少心臟代償活動，防止心衰失代償，從而間接或直接地抑制SNS興奮。

1.2 抑制RAAS激活心衰發展過程中，RAAS的激活一般較SNS晚。短時間內，RAAS激活可以保持血流動力學的穩定，但持續激活會加速心衰惡化［1］。腎素可以將血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），AngⅠ再轉化為AngⅡ，導致心肌細胞凋亡、心肌纖維化和心臟重構［6］。AngⅡ可作用于SNS，正反饋促進NE的分泌，同時增加ALD、兒茶酚胺的釋放，而高醛固酮血癥又會提高SNS興奮性［1］。

皇甫海全等［7］通過動物實驗證實，養心湯可以降低心衰大鼠血漿腎素活性（plasma renin activity，PRA）、AngⅡ、ALD水平，抑制RAAS激活，延緩心室重構，且實驗設置卡托普利組進行對比，結果發現，養心湯組與卡托普利組治療效果相比，差異無統計學意義。吳潔等［8］利用紅景天有效成分紅景天苷對心衰大鼠進行實驗觀察，發現紅景天苷能降低心衰大鼠PRA、AngⅡ、ALD水平，證實其對RAAS具有抑制作用，且改善效果與劑量相關。陸玉薇［9］臨床研究發現，三焦次第療法（桂枝法、四逆法及填精固本法）通過調節RAAS能夠明顯改善心衰患者的臨床癥狀、生化指標、左室射血分數，效果優于單純西醫治療，且無明顯不良反應。上述研究肯定了中藥抑制RAAS激活這一靶點的療效，且療效與劑量相關，而三焦次第療法則不拘泥于傳統的臟腑定位理論，更能體現中醫“整體觀念”的重要性。中藥與現代藥理結合，以多元化的研究視角為進一步認識抑制RAAS激活這一靶點提供更廣闊的思路。

1.3 緩解氧化應激活性氧類（reactive oxygen species，ROS）由機體正常代謝產生，是機體的氧化劑。正常生理狀態下，ROS主要參與調控轉錄因子和凋亡基因的表達，以及機體的抗菌、消炎過程［10］。心衰時，產生大量ROS，超過機體自身的清除能力，過量的ROS造成線粒體DNA受損，功能下降，并進一步增加ROS生成、細胞損傷［11］，進入惡性循環，這一現象稱為氧化應激。氧化應激可以引起心肌細胞凋亡，減少細胞數目，促進膠原合成，致使心肌纖維化，進一步加重心衰［12］。

袁煒婷等［13］在臨床試驗中發現，養心氏可以使心衰患者體內的琥珀酸脫氫酶（succinic dehydrogenase，SDH）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽－過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH－Px）等的活性增強，丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平下降，提示養心氏可以降低氧化應激損傷，且其抗氧化能力與曲美他嗪相當。蘇延峰等［14］自擬壯心湯對心衰患者進行治療，結果顯示，中藥組SOD升高、MDA顯著下降，證實壯心湯可以抑制氧化應激，認為可能與方中黃芪、丹參、川芎、陳皮、桂枝升高SOD水平、減少過氧化脂質含量、清除自由基有關，且此為多種藥物配伍協同作用的結果。欒博等［15］經基礎研究證實，葛根素能上調抗氧化應激通路轉錄因子E2相關因子－血紅素氧化酶－1／醌氧化還原酶－1各因子的表達，激活轉錄因子E2相關因子通路，調節下游基因，從基因水平發揮抗氧化應激的作用。研究證實了中藥可多途徑緩解氧化應激這一靶點時的療效，中藥多途徑的作用方式也相應產生了更多的作用靶點，在對抗氧化應激這一復雜的生理病理反應時獨具優勢。

1.4 減少炎性細胞因子分泌心衰發展過程中會產生炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、白細胞介素等［1］。當前認為，此類細胞因子并非來自機體的免疫系統，而是由受損的心肌細胞產生，最初用來修復心肌，大量累積后產生毒性，損傷心肌細胞及細胞間質，加速心臟重構［16］。炎性細胞因子種類繁多，且作用機制不盡相同，目前研究較多的為TNF－α。

周愛民等［17］以TNF－α、IL－6、超敏C反應蛋白（hypersensitive c－reactive protein，hs－CRP）作為臨床觀察指標，在基礎治療上加用保元湯合血府逐瘀湯進行干預，發現此方能夠明顯降低患者血清中的炎性細胞因子水平，抑制局部炎性反應，療效確切，考慮其機制還與保護內皮細胞、對抗細胞凋亡、抑制心臟重構等有關。王亞萍等［18］對心衰大鼠進行實驗研究，發現二參湯能有效降低血清AngⅡ、核轉錄因子－κB水平，通過減少AngⅡ釋放，阻斷炎性反應通路，達到抑制炎性細胞因子分泌的目的。張鐘蔚［19］觀察三參湯對心衰大鼠的作用，經治療，大鼠血清中TNF－α、IL－6、IL－10含量均下降，證明三參湯可以抑制炎性細胞因子釋放，改善心肌細胞損傷，預防心肌細胞纖維化。此外，三參湯還能降低心衰大鼠血清腦鈉肽水平，改善心功能，治療后心衰大鼠肺部充血癥狀有所改善。目前，中藥干預此靶點的研究多以分子水平展開，追求客觀實驗證據，忽略了中醫“辨證論治”理論的應用。雖能夠得出結論，但缺乏中醫特色，同時影響實際療效。如何在動物實驗中運用“辨證論治”理論，是目前中醫藥基礎研究有待解決的難題。

1.5 減少細胞凋亡細胞凋亡是由基因控制的不可逆的細胞程序性死亡。多項研究證明，心肌細胞凋亡可由心衰發生過程中多種因素所引起，并參與整個病程的進展。通常，心肌細胞數目減少由心肌細胞凋亡和心肌細胞死亡共同導致，其中心肌細胞凋亡是心肌細胞數量不斷減少的主要原因，心肌細胞數目不斷減少，剩余細胞功能減退引起心功能不斷下降，心臟重構，加速心衰惡化［20］。

實驗研究發現，心康沖劑可以下調心衰大鼠半胱天冬氨酸蛋白酶－3（cysteinyl aspartate specific proteinase－3，Caspase－3）、半胱天冬氨酸蛋白酶－9（cysteine containing aspartate－9，caspase－9）mRNA與蛋白表達，有效阻斷細胞凋亡的內源性途徑，結果顯示，心康沖劑組心肌細胞凋亡程度明顯輕于模型組［21］。于彥［22］研究益氣瀉肺湯治療心衰大鼠的作用機制，發現益氣瀉肺湯能有效降低Caspase－8、Caspase－3、Bax蛋白表達，上調抗凋亡基因Bcl－2蛋白的表達，抑制心肌細胞凋亡。此外，益氣瀉肺湯能減少心肌細胞損傷，降低心室壁肌張力，有效預防心臟重構，改善心肌舒縮功能。李丹等［23］經研究證實，艾條溫和灸雙側“肺俞”“心俞”穴可以降低促凋亡的Bax、Fas、FasL蛋白表達，上調抗凋亡的Bcl－2蛋白表達，并發現艾灸聯合卡托普利相較于單獨應用以上兩種治療方法效果更顯著，肯定了艾灸在減少細胞凋亡方面的療效及協同作用。中醫藥減少細胞凋亡體現了“心”與“肺”的密切關系，“肺主氣，心主血脈”“氣為血之帥”，肯定了臟腑關系的重要性，但相關文獻缺少中醫理論的闡述。

1.6 控制心臟重構心臟重構是心衰病程發展的病理生理基礎，在SNS、RAAS激活、氧化應激反應、炎性細胞因子、細胞凋亡等共同作用下，出現心腔增大、變形、心室壁肥厚等臨床表現，心臟重塑又使得上述機制進一步發展，造成惡性循環［1］。心臟重構的嚴重程度還受患者自身繼發和并發疾病的影響，導致心衰加重。心臟失代償、心臟重構的嚴重程度基本代表了心衰的預后程度。

基礎研究證實，益氣強心煎劑能有效抑制心肌纖維化，延緩心臟重構進展，其機制可能與調節血清AngⅡ濃度、下調collagenⅠ與periostin蛋白表達有關，且洛丁新組和益氣強心煎劑高劑量組作用明顯強于益氣強心煎劑低劑量組［24］。王瑩威等［25］開展疏鑿飲子加減方對心衰患者心臟重構相關因素影響的臨床觀察，在西醫常規治療基礎上，使用疏鑿飲子加減方對心衰患者進行治療，結果發現治療組AngⅡ、ALD、BNP水平較對照組更低，提示疏鑿飲子加減方藥對改善心功能、抑制心臟重構有協同作用。郭洪琳等［26］將用不同方法洗脫得到的鹿紅方提取液用正交實驗方法分組，分別觀察對心衰大鼠的治療作用，證實最佳配伍組可以部分逆轉心肌結構重建，改善心肌能量重建，進而延緩心衰進一步發展。心臟重構是心衰最嚴重的終末病變機制，中藥在作用這一靶點時，既可以預防其發生、進展，又可以部分逆轉，值得深入研究及進一步驗證，目前的文獻缺乏嚴謹的實驗驗證及論述。

2 討論

慢性心衰是當今全球發展最快的心血管疾病，是多種心血管疾病的終末階段。美國心臟病學院基金會和美國心臟病協會將心衰定義為“由各種心臟結構或功能性損害導致心室充盈或射血能力受損而引起的一組復雜臨床綜合征”［27］。隨著人口老齡化的加劇，我國心衰確診患者持續增加，病死率居高不下［28］。心衰發病機制尚不明確，目前認為與交感神經興奮、腎素－血管緊張素－醛固酮系統激活、氧化應激、炎性細胞因子分泌、細胞凋亡等相關，多種機制相互作用，最終導致心臟重構?；颊叱１憩F為呼吸困難、乏力、體液潴留等癥狀，嚴重者出現下肢水腫、心臟超聲改變等。

古代醫家對心衰的病因病機、辨證施治有詳細的記載，《素問·逆調論》曰：“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也”，指出“水氣”積聚為心衰的致病原因，其癥狀多喘；《證治準繩·雜病》曰：“若心氣不足，腎水凌之，逆上而停心者，必折其逆氣，瀉其水，補其陽”，提出治療心衰關鍵在于瀉其水飲，補其心陽，也就是后代醫家注重的溫陽利水之法?，F代醫家多認為，心衰的病機是由不同原因導致心氣血陰陽虧虛，生成瘀血、水停、寒凝等病理產物，虛實夾雜，本虛標實［29］。

相比西醫單一靶點治療，中醫藥治療心衰具有多層次、多靶點的特點，較好的臨床療效使得相關研究廣泛開展?；A研究以現代藥理闡明中醫藥作用機制，是目前流行的研究方法，為中醫循證醫學證據的研究打下基礎；臨床研究則在作用機制發掘的基礎上側重觀察、評價中醫藥臨床療效及不良反應，設置對照觀察組，更直觀地體現中醫藥的療效優勢及不可或缺的協同作用。中醫藥多靶點干預心衰得益于中醫整體觀念、辨證論治理論，整體觀念強調心衰致病與脾、肺、腎等多臟腑密切相關，治療過程中應重視臟腑間的相互作用，全面處方用藥［30］；辨證論治具體體現在“同病異治，異病同治”，辨別心衰不同階段的不同證型，采用不同治法，如活血化瘀、溫陽利水、益氣養陰等，而同一種治療方法又能作用于不同的層次和靶點，如溫陽方既能降低SNS活性，又能抑制炎性因子分泌，減少細胞凋亡［5］。

目前，中醫藥干預心衰的機制研究還存在以下問題：臨床研究較少，多以動物實驗的形式展開，以現代藥理闡明作用機制，觀察指標多沿用現代醫學，缺乏創新，中醫辨證分型理論在動物實驗中的運用始終得不到解決，導致中醫藥療效大打折扣；缺少大樣本、多中心的真實世界研究及國際認可的隨機對照試驗，以單中心、小樣本臨床研究為主，試驗設計缺乏規范性，循證醫學證據等級較低，不具備較強的國際說服力，不利于提升中醫藥國際影響力。

綜上所述，中醫藥干預心衰具有多層次、多靶點的獨特優勢，在中醫整體觀念、辨證論治理論的指導下，通過影響心衰交感神經興奮、腎素－血管緊張素－醛固酮系統激活、氧化應激、炎性細胞因子分泌、細胞凋亡、心臟重構等不同的機制，表現出可靠的臨床療效。但目前缺少大樣本、多中心的臨床研究及隨機對照試驗，缺少高質量的循證醫學證據，相信隨著網絡數據庫和人工智能的不斷發展，中醫藥干預心衰的機制研究也會得到更好的發展與創新。