中醫藥治療高血壓合并認知障礙的研 究 進 展*

郭曼萍，趙俊男，施偉麗，徐鳳芹

（1.北京中醫藥大學臨床醫學院（西苑醫院），北京 100091；2.中國中醫科學院西苑醫院老年醫學研究所，北京 100091；3.中國中醫科學院西苑醫院心血管病實驗室，北京 100091）

我國高血壓患者約占全球高血壓患病總人數的1/5，且近50年來高血壓患病率呈逐漸上升趨勢[1]。高血壓患病率與年齡相關，隨著年齡的增長呈遞進式增長，大約每5年增加1倍。腦血管疾病是高血壓的重要并發癥，不僅引起患者感覺、運動功能障礙，更嚴重的是導致認知功能障礙。認知功能障礙泛指各種不同原因所導致的不同程度的認知功能減退，而癡呆是認知功能障礙的嚴重形式。認知障礙相關疾病中，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）約占70%，血管性癡呆（vascular dementia，VaD）占25%～30%。目前，高血壓合并認知障礙的確切發病機制尚未完全明確，且臨床尚缺乏有效治療藥物。近年來中醫在多種疾病的治療中發揮了重要作用。筆者通過檢索近10年來中醫藥治療高血壓合并認知障礙的相關文獻，從單味中藥、中藥復方、中醫外治法3個方面綜述了中醫藥治療高血壓合并認知障礙的研究進展，旨在為高血壓合并認知障礙的中醫治療提供依據和新的研究思路。

1 中醫學對高血壓的認識

高血壓病的相關描述散見于“眩暈”“頭痛”等疾病的論述，始見于《黃帝內經》。本病病變臟腑在清竅，與肝、脾、腎密切相關，風、火、痰、瘀、虛是其常見病因，基本病機分為虛、實兩種，虛證眩暈多源于氣血虛弱、髓海空虛、肝腎不足，實證眩暈則多因瘀血阻絡、痰濁內阻、肝陽上亢。《靈樞·海論》曰：“髓海不足，則腦轉耳鳴。”指出眩暈以虛為主，虛可致眩。《素問·至真要大論篇》載：“諸風掉眩，皆屬于肝。”《素問·五臟生成篇》載：“頭痛巔疾……甚則入腎。”肝腎陰虛為主要病機，導致髓海失養，引發眩暈。

2 中醫學對認知障礙的認識

認知障礙屬于中醫學中“癡呆”“健忘”“呆病”等范疇，“癡呆”病名首見于《景岳全書》。認知障礙的中醫病位主要在于腦，與心、肝、脾、腎等功能失調相關，基本病機以腎虧髓空、神機失用為本虛，以痰瘀阻絡、頭竅失養為標實，而臨床以虛實夾雜證多見。《醫學心悟》中載：“腎主智，腎虛則智不足。”腎主骨生髓，而腦為髓之海，腎精充足則髓海得養。《傷寒論》曰：“其人善忘者，必有蓄血。”《丹溪心法·健忘》曰：“健忘有精神短少者多，亦有痰者。”腦髓失養、痰瘀互阻為癡呆主要的病機。

3 高血壓合并認知障礙的中醫辨證分型

腎精虧虛是高血壓與認知障礙的共同病機。年老體衰，腎精不足，髓海不充則眩暈，腦髓空虛則精明失聰。然而，高血壓合并認知障礙患者中腎精虧虛證往往與其他致病因素相結合，臨床表現出以腎虛為主的兩種或三種基本證型合并存在，虛、痰、瘀、毒互為因果、相互搏結。因此，高血壓合并認知障礙患者證候復雜，難以根治，且臨床尚缺乏有效治療藥物。王明等[2]對200例高血壓合并輕度認知障礙患者的中醫證候特點進行研究，發現腎精虧虛證占68.0%（136/200），其后依次是痰濁阻竅證、瘀血阻絡證、肝陽上亢證、熱毒內盛證、腑滯濁留證、氣血虧虛證。周恬[3]通過病例對照研究分析了59例高血壓合并輕度認知障礙患者的中醫證候特點，其中腎精虧虛證最為常見，占79.7%（47/59），其后依次是陰虛陽亢證、痰濁蒙竅證、氣血不足證、瘀血阻絡證、腑滯濁留證、熱毒內盛證。由此可以看出，腎精虧虛證是高血壓合并認知障礙患者最常見的證。

4 單味中藥治療高血壓合并認知障礙的研究進展

目前臨床上治療高血壓與認知障礙仍以西藥為主，但西藥存在不同程度的副作用。中藥的安全性與西藥相比有一定優勢，從天然中藥中篩選并提取有效的降壓益智成分是新藥開發的重要途徑之一。

丹參和葛根是兩種常用于治療心血管疾病的中藥。藥理研究結果表明，丹參和葛根可以控制高血壓，降低血脂，改善微循環[4]。丹參具有神經保護作用[4]，包括通過上調α分泌酶活性，抑制β-淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）聚集與寡聚化和纖維形成[5]。Aβ是一種參與AD發病機制的多肽，并可能導致血管功能不全和白質損傷。已有研究表明在高血壓患者的大腦中，淀粉樣斑塊和神經原纖維纏結的量增加[6]。神經原纖維纏結是由tau蛋白的過度磷酸化導致，這是AD的另一個特征。丹參還可以作為乙酰膽堿酯酶（acetylcholin esterase，AChE）抑制劑[7]，改善與年齡相關的氧化應激和炎癥反應[8]，保護內皮細胞免受過氧化氫損傷，并抑制細胞凋亡[9]。葛根素是葛根的主要有效成分之一，在高血壓病、老年癡呆等心腦血管疾病的治療中均發揮有效的作用[10]。WONG K H等[11]研究發現，葛根對糖尿病和心腦血管疾病具有潛在的藥用價值，可減輕缺血/再灌注引起的腦微循環障礙后的神經功能缺損，改善學習和記憶[12]。研究表明，葛根能夠抑制Aβ斑塊的積聚[13]，抑制tau蛋白的表達[14]，并拮抗氧化應激誘導的神經元凋亡[15]。牛膝具有鎮痛、提高免疫、抗腫瘤、抗炎、抗衰老等多種藥理活性。牛膝水溶性多糖還具有抗氧化活性[16]。WANG Y等[17]研究發現牛膝醇提取物能夠抑制去卵巢大鼠晚期糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs）的產生及其在腦組織中的積累，提高大鼠的學習記憶能力，這些作用可能與提取物的抗氧化作用有關。川牛膝醇提取物可明顯降低自發性高血壓大鼠的血壓，其降壓作用與降低腎臟的血管緊張素轉換酶的表達水平有關[18]。

決明子在缺血性中風和帕金森病的動物模型中均顯示出神經保護作用[19]。研究表明，決明子可通過抗炎和Akt/GSK-3β途徑改善Aβ誘導的突觸功能障礙[20]。決明子水提物可通過調控腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）降低高血壓大鼠收縮壓[21]。

5 中藥復方治療高血壓合并認知障礙的研究進展

5.1 臨床研究 辨證論治是中醫藥治療高血壓合并認知障礙的特點與優勢，中藥復方是臨床上主要的治療方法。肝陽上亢證、陰虛陽亢證、痰濁內阻證、瘀血阻絡證是高血壓合并認知障礙的主要證型。近年來研究較多的復方多為經方，如六味地黃丸、天麻鉤藤飲、血府逐瘀湯、補陽還五湯，以及由經方改良而來的復方，如養血清腦顆粒、補腎降濁方、降濁化痰理肺顆粒，或者是常用的臨床經驗方。

5.1.1 肝陽上亢證 肝陽上亢證是高血壓病各期中最常見的證型[22]，約占45.2%[23]。《臨證指南醫案》載：“肝為風臟，因精血衰耗，水不涵木，木不滋榮，故肝陽偏亢。”中醫治療關鍵在于平肝潛陽。養血清腦顆粒是以“四物湯”為基礎改良而成的復方，全方具有養血活血、平肝潛陽之功效[24]。研究顯示，養血清腦顆粒能降低高血壓患者的收縮壓和舒張壓[24]，且對高血壓合并輕度血管性認知障礙患者的認知功能具有一定的改善作用[25]。此外，潛降顆粒可有效降低肝陽上亢證高血壓患者血壓[26]，有效減少血壓變異性[27]，聯合小劑量葉酸亦能有效改善H型高血壓肝陽上亢證患者認知功能[28]。

5.1.2 陰虛陽亢證 陰虛陽亢多見于高血壓中期，或因肝腎陰虛不能斂陽，亦或由肝陽過盛而耗傷肝腎之陰，木旺耗水，水不涵木，腎陰虧虛，肝陽偏亢，從而導致陰陽失衡[29]。陰虛為主當以滋水涵木為要，臨床上多采用六味地黃丸加減治療。六味地黃丸在補肝腎陰的同時還能清肝腎之火，調和肝腎陰陽，使陰陽平衡，則諸癥自消。數據挖掘結果顯示，六味地黃丸可作為治療高血壓病“陰虛陽亢證”基本方，臨證加減療效確切[30]。此外，六味地黃丸能明顯改善老年癡呆患者的智力、生活能力[31]，延緩老年癡呆癥的進展[32]。陽亢為主當以平潛肝陽為要，臨床多用天麻鉤藤飲加減治之。天麻鉤藤飲全方有補有瀉，既能平潛肝陽、清瀉肝火，又可補益肝腎，標本同治，平衡陰陽。天麻鉤藤飲能降低陰虛陽亢型高血壓患者的血壓[33]，并且對VaD也有一定的治療作用[34]。另有研究表明，潛陽育陰顆粒以培補肝腎、納陽入陰為法，能有效干預高血壓認知損害，聯合西藥基礎治療可改善高血壓認知損害，并且安全無毒副作用，早期介入治療效果更佳[35]。

5.1.3 痰濁內阻證 陰陽兩虛、痰濁內阻為高血壓病常見中醫證候類型[36]。《素問·逆調論篇》曰：“腎者水藏，主津液。”若腎陽不足，化氣無力，水濕排泄受阻，則積聚生痰，或外溢肌膚而為水腫，或上蒙清竅而智不清。臨床上痰濁內阻型眩暈的治療應當采用綜合補腎化濁法[37]。研究顯示，以六味地黃湯為基礎的補腎降濁方聯合西藥能有效降低陰陽兩虛型老年高血壓患者血壓，改善患者中醫證候，降低同型半胱氨酸水平，改善認知功能[38]。此外，以黃連溫膽湯為基礎的降濁化痰理肺顆粒聯合西藥能夠有效降低高血壓患者血壓，改善認知功能，改善患者認知損害進展[39]。

5.1.4 瘀血阻絡證 在高血壓病的諸多病因中，瘀血貫穿活性氧始終，其他證型常常合并瘀血[40]。北宋楊仁齋在《仁齋直指方論》中載：“瘀滯不行，皆能眩暈”，初次提出瘀血為風眩的獨立病因。瘀血作為病因與病理產物，停滯于內，新血無以生，陽氣無以運，氣血虧虛，不能上榮清竅，故引發眩暈與癡呆。復方丹參片具有活血化瘀、理氣止痛等功效，多用于心腦血管疾病的臨床治療。研究表明，復方丹參片能延緩瘀血阻絡型VaD的疾病發展，改善腦部循環，減輕腦組織缺血壞死[41]。復方丹參滴丸可有效預防冠心病合并高血壓患者心腦血管疾病事件的發生，降低患者的舒張壓和收縮壓，減少不良反應的發生率[42]。補陽還五湯對氣虛血瘀型單純性高血壓有一定的治療作用[43]，并且能明顯改善高血壓合并腦梗死患者的認知功能和血流動力學指標[44]。研究表明，血府逐瘀膠囊能夠有效降低瘀血阻絡型高血壓患者的血壓水平[45]；血府逐瘀膠囊聯用丁苯酞軟膠囊能有效地改善VaD患者的日常生活能力評分（ADL）[46]。

5.2 基礎研究 高血壓可引起腦血管功能改變，如功能性充血，自身調節功能和內皮功能的改變。高血壓可通過氧化應激、細胞凋亡、晚期糖基化終產物受體（RAGE）促進Aβ在腦中蓄積，對腦血管功能具有協同致病作用。

5.2.1 RAGE高血壓可以通過RAGE促進Aβ從血液向腦轉移[47]，其中AGEs在AD腦中明顯升高。AGEs可以刺激Aβ產生[48]并誘導tau蛋白過度磷酸化，削弱突觸和記憶[49]。RAGE也可引起小膠質細胞的活化和Aβ結合后促炎癥介質的產生[50]。同時，小膠質細胞和星形膠質細胞的增加、滲透和Aβ的積累加速了空間學習/記憶的惡化。

燈盞生脈膠囊能夠改善雙腎雙夾法制成的腎性高血壓大鼠血腦屏障通透性，下調海馬區RAGE蛋白表達，并上調海馬區低密度脂蛋白相關受體-1蛋白（LDL associated receptor 1 protein，LRP-1）表達，減少腦Aβ異常沉積[51]。補陽還五湯可改善APP/PS1雙轉基因小鼠學習記憶能力，恢復海馬CA1區形態，改善海馬血管內皮細胞形態，其機制與調控模型小鼠海馬RAGE/LRP-1信號通路密切相關[52]。補陽還五湯還可通過維持RAS平衡降低Dahl鹽敏感大鼠介導的高血壓模型大鼠血壓，延緩高血壓對靶器官的損傷[53]。

5.2.2 細胞死亡機制 越來越多的證據表明，在各種神經退行性疾病中發生的神經元細胞死亡是由壞死和凋亡介導的[54]。壞死（typeⅢcell death）是一種由細胞質腫脹、核溶解和細胞溶解引起的創傷性細胞死亡，而細胞凋亡（type I cell death）是一種有序的細胞分裂。自噬是一種新的細胞程序性死亡形式，被命名為typeⅡcell death。細胞在缺血性梗死的核心區域發生壞死，引起自由基、谷氨酸、細胞毒性細胞因子的產生，以及通過N-甲基-d-天冬氨酸（N-methyl-d-aspartate，NMDA）受體和電壓依賴性鈣通道造成大量鈣內流[55]。鈣內流和活性氧（ROS）生成是觸發細胞凋亡的發病機制[56]。細胞凋亡由半胱氨酸蛋白酶（Caspases）執行，并由Bcl-2蛋白家族調控[57]。自噬的發生可以抑制凋亡，進而保護細胞[58]。

研究表明，天麻鉤藤飲對高血壓引起的多種心血管疾病有顯著作用[59]。LIU L F等[60]研究證明天麻鉤藤飲對帕金森病患者具有神經保護作用。天麻鉤藤飲可以改善通過永久性結扎雙側頸總動脈構建的慢性腦灌注不足模型大鼠的學習記憶能力，并促進腦缺血后血管內皮生長因子（VEGF）的表達，通過促進海馬齒狀回神經發生發揮腦保護功能[61]。天麻鉤藤飲能抑制NMDA受體，并通過抗炎、抗氧化和抗凋亡活性等多種藥理作用減少神經元細胞壞死和凋亡[62]。天麻鉤藤飲的組分可降低AChE的活性，并對Aβ蛋白具有較強的抗聚集作用[63]。此外，天麻鉤藤飲可明顯降低SHR的收縮壓，降低血漿AngⅡ、白介素-1含量，下調血管內皮細胞中自噬標志物Beclin-1、LC3-Ⅱ和自噬通路信號通路Ca2+/AMPK/m-TOR相關蛋白水平，從而發揮降壓作用[64]。

5.2.3 氧化應激 氧化應激是指ROS的產生與細胞消除的能力之間的不平衡[65]。有研究表明[66]，ROS是高血壓造成腦血管損傷的關鍵介質。ROS直接參與細胞大分子的氧化損傷，導致神經元細胞死亡[67]。小膠質細胞響應內毒素，神經毒素（如Aβ）和環境毒素的刺激而產生包括H2O2、NO、超氧陰離子和高反應性羥基自由基在內的ROS[68]。酶抗氧化劑包括超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）已被發現能分別催化超氧陰離子的歧化和H2O2的分解[69]。

舒腦欣滴丸可明顯改善D-半乳糖誘導的AD模型大鼠的學習記憶能力，顯著提高SOD活性，降低丙二醛（MDA）水平，并減少大腦皮質膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic portein，GFAP）的表達和海馬CA1區Caspase-3的表達，通過抗氧化應激、細胞凋亡和改善突觸的功能來保護AD大鼠神經元[70]。舒腦欣滴丸可以降低SHR的血壓，顯著提高NO合成酶水平，降低AngⅡ水平，降低左心室質量，并改善高血壓引起的胸主動脈和心肌形態異常[71]。養血清腦顆粒可提高VaD大鼠海馬組織的SOD活性，降低MDA含量，下調海馬組織JNK/Bcl-2通路蛋白表達，通過抗氧化損傷、抑制海馬區神經細胞自噬改善VaD大鼠慢性腦灌注不足所致的認知功能障礙[72]；養血清腦顆粒能夠顯著降低SHR的收縮壓，其降壓作用主要是通過改善血管內皮系統，調節RAS和大鼠血清中氣體信號分子NO、CO和H2S的含量而實現[72]。進一步研究表明，養血清腦顆粒入血成分延胡索乙素能改善D-半乳糖誘導的大鼠認知功能障礙和海馬病理學變化，降低大鼠腦組織中MDA、NO的含量和AChE活性，提高谷胱甘肽（GSH）、ACh的水平與SOD、CAT和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，并降低海馬核因子-κB、GFAP和Caspase-3的表達[73]。

6 中醫外治法治療高血壓合并認知障礙的研究進展

6.1 臨床研究 針刺可刺激大腦皮質，進而增加病灶局部循環血量，有利于中樞神經系統功能恢復。臨床中可通過穴位按摩刺激而通經行氣，調節臟腑改善患者睡眠狀況，使大腦提升儲備能力，從而增強認知功能。

在常規治療基礎上，大活絡膠囊、針灸（四神聰、百會、腎俞、足三里、血海、內關）配合康復療法可明顯提高高血壓合并VaD患者GSH、SOD、GSH-Px、腦源性神經營養因子水平，降低MDA水平，減輕氧化應激損傷，促進神經元功能恢復，且不良反應少[74]。有研究表明[75]，針刺百會、四神聰、神庭、內關、神門、三陰交、太溪可以改善急性腦梗死患者的認知功能評分，同時能有效降低收縮壓和舒張壓，其中認知功能評分的改變與收縮壓的改變呈線性正相關，調整患者的收縮壓，能改善腦血流及腦的側支循環，從而改善腦細胞的功能，有效促進認知功能的提高。

6.2 基礎研究 敷貼治療包含藥物與穴位治療，經絡之氣循行全身，穴位能治療經絡循行所過部位的疾病，聯合藥物治療作用可提高療效。唐旭晨[76]通過高鹽飲食誘導法與改良2-血管阻斷法制備高血壓相關VaD模型大鼠，發現電針治療（百會、神庭、風池、曲池）與敷貼治療（天智顆粒：天麻、鉤藤、石決明、槐花、梔子、黃芩、杜仲、桑寄生、茯神、首烏藤、川牛膝、益母草）均可以明顯降低模型大鼠血壓，并顯著提高模型大鼠的學習記憶能力與血清VEGF水平，說明兩種療法都對模型大鼠的血管新生及神經保護有一定作用。電針治療（百會、風池、神庭、曲池）能夠顯著降低高血壓相關VaD模型大鼠血壓，并明顯改善其在行為學測試中的學習記憶能力，這可能與電針治療改善模型大鼠與認知功能密切相關的多個腦區（如邊緣系統、后頂葉、額葉皮質）的神經元活動有關[77]。

7 總 結

隨著人口老齡化的進展，高血壓及認知障礙的發病率逐年上升，引起了全球的重視，治療疾病帶來的巨額花費及需要的時間精力給整個家庭和社會帶來了沉重的負擔。西醫學對于高血壓合并認知障礙的治療尚無確切有效的方法，中醫學在治療方面仍有很大的發展潛力。

肝陽上亢證、陰虛陽亢證、痰濁內阻證、瘀血阻絡證是研究最多的中醫證型，RAGE、RAAS紊亂、細胞凋亡、壞死、自噬、氧化應激等是其可能的西醫致病機制。除了內服丹參、葛根等單味中藥與六味地黃丸、血府逐瘀湯等中藥復方對該病有明顯治療效果外，針灸、穴位貼敷等中醫特色外治法亦發揮了良好的降低血壓與改善認知的作用。然而，臨床試驗仍數量較少，質量不高。中醫在高血壓合并認知障礙的診斷、辨證分型方面尚無統一的標準，我們還需要大樣本、多中心的前瞻性研究來指導治療。現有臨床試驗已經表明中醫藥、針灸等在高血壓合并認知障礙的治療方面具有一定的療效，因此采用中西醫結合的方式去預防和治療高血壓合并認知障礙具有很大的發展前景。