中藥聯合心境穩定劑治療雙相情感障礙的系統評價*

張瑞環，何 旭，姚 震，陳 鈞

（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫醫院，陜西 西安 710000）

雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）作為精神疾病中的常見致殘病，具有發病率高、致死率高、誤診率高、疾病負擔重的特點[1]，初次發病多在青春期晚期、成年早期。研究顯示[2]BD造成的傷殘損失壽命年（years lost to disability，YLD）負擔為990萬年，位列全球YLD的第16位。BD-I型以至少存在1次躁狂發作；BD-Ⅱ型是以過去或現在有過輕躁狂發作，但持續時間或程度較輕，不伴有精神病性癥狀，同時有過抑郁發作。調查發現BD-I的終生患病率約為0.87%，BD-Ⅱ型約為0.67%[3]。目前認為BD共病代謝性疾病發病率高[4-5]，且治療BD的藥物，特別是第2代抗精神病藥可同時導致體質量和代謝障礙問題增加，當前還沒有針對性的有效預防措施。目前認為外周及神經炎癥、氧化應激等是構成BD發病的嚴重危險因素[6]。目前治療BD的藥物心境穩定劑——對躁狂和抑郁（即躁郁癥）具有雙向調節、穩定病情、預防復發作用的藥物，雖然具有一定的臨床療效，但因殘留癥狀的持續存在也會增加復發風險[7]，所以消除殘留癥狀也是治療的最優目標。同時，即使BD獲得正確的診療，其復發率仍居高不下，易發展為情感性慢性精神疾病，從而導致患者精神痛苦、功能缺陷[8]。因此，希望通過本次文獻研究，探索中藥聯合心境穩定劑在BD治療中的療效、不良反應及相關量表評分和潛在機制效應，從而為中藥聯合心境穩定劑實現更好地控制BD的癥狀，預防復發，降低復發率、致殘率、病死率提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）研究類型：臨床隨機對照試驗；（2）研究對象：①符合BD的診斷，參照《中國精神疾病分類方案與診斷標準》診斷標準[9]，符合BD中雙相Ⅰ、Ⅱ型的診斷標準；②資料完整，能進行有效的數據提取；③對照組采用心境穩定劑，試驗組聯合中藥；④患者的性別、年齡、來源不限定。（3）干預措施：試驗組采用中藥聯合心境穩定劑治療。中藥治療中，藥材、藥味、藥量、劑型不限；對照組采用心境穩定劑治療，具體的心境穩定劑藥物、藥量、劑型及頻數不限。

1.2 排除標準（1）缺乏對照組；（2）重復發表的文章；（3）試驗組和對照組干預措施設計不合理；（4）結局指標缺失嚴重，納入文獻無統計意義。

1.3 文獻檢索 檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫（VIP）、中國知網（CNKI）、萬方數字化期刊庫、PubMed和Cochrane Library。中文檢索詞為雙相障礙、躁郁癥、中藥。英文檢索詞為bipolar disorder，manic-depressive psychosis，traditional Chinese medicine。所有庫的檢索時間為建庫至2020年10月5日。

1.4 文獻篩選 文獻檢索篩選及評價由兩名人員完成。首先，通過閱讀標題、關鍵詞、摘要，快速剔除不符合要求文獻；其次，對納入文獻進一步閱讀評判，明確是否符合納入標準，然后對納入文獻的結果進行交叉核對，進一步剔除不符合納入標準的文獻；若存在分歧文獻，可通過第三方介入，討論、決定其是否納入。

1.5 文獻評價策略 評價按Cochrane系統評價員手冊5.0.2版質量評價標準，包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、研究對象/治療方案實施者及研究結果測量者是否采用盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源，分別按低度偏倚、高度偏倚和偏倚情況不確定評價。

1.6 結局指標 主要結局指標：（1）痊愈率、總有效率；（2）不良反應事件發生率（包括副反應、實驗結果異常等）。次要結局指標：（1）躁狂量表評分，包括倍克-拉范森躁狂量表評分（bech-rafaelsdn mania rating scale，BRMS）、楊氏躁狂量表評分（young mania rating scale，YMRS）；（2）抑郁量表評分，包括漢密爾頓抑郁量表評分（hamilton depression scale，HAMD-17或24）、Zung抑郁自評量表評分（self-rating depression scale，SDS）；（3）生活質量健康狀況調查簡表評分（short form of 36，SF-36）；（4）血清相關標志物，包括IL-1β、TNF-α。主要指標中，臨床療效均基于各量表評分后獲得，按等級資料處理為痊愈、顯效、有效、無效4個等級，去除無效統稱為總有效率。

1.7 統計學方法Meta分析采用RevMan5.3軟件。通過對各研究間異質性判定，若I2≤50%、P>0.1時，認為異質性較小，選用固定效應模型；反之，選用隨機效應模型并通過敏感性分析或亞組分析尋找異質性來源。連續性變量采用加權均數差（WMD）；若測量單位不一，采用標準化均數差（SMD）；分類變量采用相對危險度（RR），各效應量均用95%可信區間（CI）表示，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 按納入和排除方法，最終納入21篇RCT，共1 885例患者，文獻篩選流程見圖1，納入文獻的一般特征見表1。

表1 納入文獻一般特征

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻質量評價 納入21篇文獻，根據Cochrane推薦的隨機對照試驗質量評價標準評價，結果顯示2篇[11,28]采用就診或入院或入組的先后隨機分配的方法，13篇[10,12,14-18,20,22,24-25,27,29]采用隨機數字表法，3篇[13,26,30]僅提及隨機字樣，未說明具體隨機方法，1篇[19]采用多中心隨機分配的方法，1篇[23]采用隨機區組化分組；1篇[21]隨機分配不當，根據治療方案分組。1篇[19]提及分配隱藏，未交代具體隱藏方法。1篇[14]因未報告觀察指標，未能判斷選擇性報告，其余文獻無明顯的選擇性報告。納入文獻中僅有1篇[19]提及盲法，通讀全文未發現設盲對象，其余文獻盲法不清。3篇[10,19,25]提及退出及脫落情況，并對具體原因進行說明，其余文獻無脫落或退出病例，1篇[25]采用意向治療分析、安全集評價安全、Ridit分析。（見圖2～3）

圖2 納入文獻的偏倚風險比例分析

圖3 納入文獻的偏倚風險匯總

2.3 主要結局指標Meta分析 受療程差異對主、次要結局指標的影響，將療程按4～6周和8周～3個月分別進行Meta分析，以減小異質性的來源。

2.3.1 痊愈率

2.3.1.1 4～6周痊愈率7篇[14,18,23-25,27-28]文獻報告了4～6周痊愈率，共559例患者，1篇[24]統計4、6周痊愈率，合計8項研究進行統計分析，共622例患者。各研究間異質性較小（P=0.88，I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組痊愈率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.32，95%CI（1.09，1.61），P=0.005]。（見圖4）

圖4 4～6周痊愈率比較森林圖

2.3.1.2 8周～3個月痊愈率11篇[10,12-13,15,20,22,24-27,30]文獻報告了8周～3個月痊愈率，共932例患者，各研究間異質性較小（P=0.30，I2=16%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組痊愈率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.50，95%CI（1.26，1.79），P＜0.000 01]。（見圖5）

圖5 8周～3個月痊愈率比較森林圖

2.3.2 總有效率

2.3.2.1 4～6周總有效率6篇[14,18,23-25,27]文獻報告了4～6周總有效率，共503例患者。1篇[24]統計4、6周總有效率，計7項研究進行分析，共566例患者。各研究間異質性較小（P=0.41，I2=1%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.24，95%CI（1.12，1.37），P＜0.000 1]。（見圖6）

圖6 4～6周總有效率比較森林圖

2.3.2.2 8周～3個月總有效率15篇[10-13,15-16,19-22,24-27,30]文獻報告了8周～3個月總有效率，共1 341例患者。各研究間異質性較小（P=0.37，I2=8%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.25，95%CI（1.19，1.32），P＜0.000 01]。（見圖7）

圖7 8周～3個月總有效率比較森林圖

2.3.3 不良反應事件發生率7篇[11-12,15-16,25-26,29]文獻報告了不良反應事件發生率，共629例患者。各研究間異質性較小（P=0.24，I2=25%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組不良反應事件發生率低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.47，95%CI（0.33，0.67），P＜0.000 1]。（見圖8）

圖8 不良反應事件發生率比較森林圖

2.4 次要結局指標 躁狂量表包括BRMS、YMRS，抑郁量表評分包括HAMD和SDS評分，將4種評分方法歸結為兩類，且各類間量表評分相近，故同類量表評分采取合并進行Meta分析。

2.4.1 躁狂量表評分

2.4.1.1 4～6周躁狂量表評分6篇[14,18,20,23,27,29]文獻報告了4～6周躁狂量表評分，共522例患者。1篇[23]統計4、6周的評分，計7項研究進行分析，共608例患者。各研究間異質性較大（P＜0.00001，I2=95%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組躁狂量表評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.52，95%CI（-5.19，-1.85），P＜0.000 1]。（見圖9）

圖9 4～6周躁狂量表評分比較森林圖

2.4.1.2 8周～2個月躁狂量表評分10篇[10,12-13,15-17,20-22,27]文獻報告了8周～2個月躁狂量表評分，共940例患者。各研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組躁狂量表評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.46，95%CI（-5.30，-1.16），P=0.000 2]。（見圖10）

圖10 8周～2個月躁狂量表評分比較森林圖

2.4.2 抑郁量表評分7篇文獻[11,13,15,24-26,28]報告了抑郁量表評分，共502例患者。1篇[24]統計了4、6、8周的抑郁量表評分，1篇[25]統計了4、8周的抑郁量表評分，計10項研究進行分析，共706例患者，各研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2=89%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組抑郁量表評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.76，95%CI（-5.16，-2.37），P＜0.000 01]。亞組分析提示：試驗組在4～6周抑郁量表評分低于對照組[MD=-3.00，95%CI（-4.88，-1.12），P=0.002]；試驗組在8周～2個月抑郁量表評分低于對照組[MD=-4.27，95%CI（-6.23，-2.31），P＜0.000 1]；兩亞組之間比較，差異無統計學意義（P=0.36）。（見圖11）

圖11 抑郁量表評分比較森林圖

2.4.3 SF-36評分 有3篇[10,16,21]文獻報告了SF-36評分，共320例患者。各研究間異質性較大（P=0.008，I2=79%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組SF-36評分高于對照組，差異有統計學意義[MD=15.85，95%CI（11.07，20.64），P＜0.000 01]。（見圖12）

圖12 SF-36評分比較森林圖

2.4.4 血清TNF-α含量4篇[10,12,15,22]文獻報告了血清TNF-α含量，共382例患者。各研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2=97%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組血清TNF-α含量低于對照組，差異有統計學意義[MD=-6.59，95%CI（-8.88，-4.30），P＜0.000 01]。（見圖13）

圖13 血清TNF-α含量比較森林圖

2.4.5 血清IL-1β含量4篇[10,12,15,22]文獻報告了血清IL-1β含量，共382例患者。各研究間異質性較大（P＜0.000 1，I2=86%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組血清IL-1β含量低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-3.15，95%CI（-3.96，-2.33），P＜0.000 01]。（見圖14）

圖14 血清IL-1β含量比較森林圖

2.5 發表偏倚評估 分別繪制8周～3個月痊愈率、總有效率的發表偏倚漏斗圖，發現散點均呈偏態分布，可能存在發表偏倚。（見圖15～16）

圖15 8周～3個月痊愈率發表偏倚的漏斗圖

圖16 8周～3個月有總有效率發表偏倚的漏斗圖

2.6 敏感性分析 采用逐一剔除單篇文獻方法進行敏感性分析，分析發現：（1）4～6周痊愈率、4～6周總有效率、8周～3個月總有效率、不良反應事件發生率均在剔除李良等[25]文獻，異質性明顯減小，采用固定效應模型分析；（2）4～6周躁狂量表評分、8周～2個月躁狂量表評分、亞組8周～2個月抑郁量表評分，均逐一剔除文獻，異質性無明顯改變，其結果相對穩定；亞組4～6周抑郁量表評分在剔除李良等[25]文獻，異質性減小，采用固定效應模型分析。（3）8周～2個月SF-36評分中，剔除陳志翔等[10]文獻，異質性明顯減小，采用固定效應模型分析。（4）8周～2個月血清TNF-α、IL-1β含量分別剔除黃橋生等[22]、王昉等[12]文獻后，異質性減小，其中血清TNF-α含量可采用固定效應模型分析；而血清IL-1β含量仍存在異質性，繼采用隨機效應分析。以上敏感性分析結果見表2～3。其分析結果P值均小于0.05，表明差異有統計學意義，結論同前。其分析分別與上述結果比較，異質性發生改變，但其結論均未發生改變。

表2 剔除文獻后采用固定效應模型的Meta分析

表3 剔除文獻后采用隨機效應模型的Meta分析

3 討 論

雙相情感障礙（BD），又稱躁郁癥，是以抑郁或（和）躁狂兩個時相組成，其特點為兩個時相交替出現、反復循環，或以混合方式出現,呈現周期性、緩解性特點,間歇期可表現為精神活動如常人。BD在臨床的情感障礙中約占50%[31]，此病有明顯發作性、復發性特點，易致疾病慢性化，導致患者人格改變及社會功能受損。目前治療BD的單一的西藥往往難以實現療效，常需聯合用藥治療。對躁郁癥具有雙向調節的藥物——心境穩定劑，這類藥物臨床療效確切，但也存在副作用大、藥物減量難、患者依從性差、價格昂貴等限制因素[32]。同時，BD的治療中，除了保證安全有效外，還需穩定情感障礙時相、消除殘留癥狀，不致情感轉相及反復發作。因此，尋求多成分、多靶點、多途徑的中藥聯合心境穩定劑，有效提高療效，保證用藥安全，降低治療費用成本，提高患者的依從性，具有重要臨床意義。

BD在中醫典籍的描述多屬于情志異常、躁狂錯亂為主的“癲狂”和以心境失疏的“郁證”。其病位類證素有腦、心、肝、脾、胃、腎，病性類證素有火熱、陰虛、氣滯、氣虛、痰,病性以火熱為主，病位以心、肝為要；病機主要為瘀血、痰結閉塞心竅,陰陽失調,形神失控[33-34]。針對BD的火熱病性，《內經》有云：“諸躁狂越皆屬于火”；李東垣有云：“內傷七情，皆屬于熱”。火熱病機在BD發生中起著重要的作用。尹冬青等[35]認為BD與單相抑郁的本質區別在于BD中內生火熱為本質，過剩熱量為內生火熱來源。這與現代醫學認為BD與先天免疫和適應性免疫的促炎狀態之間相關聯而吻合，如IL-1β、TNF-α、IL-4、IL-10等[36]。治療上，基于以上中醫病位、病機，治法則以疏肝為基，重視滋陰降火、清熱瀉火以治本，治本重在心肝；輔以祛瘀豁痰，醒神開竅以治標，治標多在腦、脾、胃、腎。選方及藥物的加減選擇，需結合BD的分型分期，辨證論治，依法選方，因人制宜。

本研究局限性：（1）納入BD的文獻中包括BD-Ⅰ、Ⅱ型及伴有焦慮發作，臨床試驗基線水平存在一定的差異；（2）多數RCT研究盲法、分配隱藏不清楚，缺乏多中心、大樣本RCT研究；（3）干預的中藥及心境穩定劑存在一定的差異；（4）結局指標評估的評分中存在同類多樣的量表。以上均可能影響Meta分析的結果。

綜上文獻研究分析，中藥聯合心境穩定劑與單純心境穩定劑治療BD相比較，臨床痊愈率、有效率較高；不良反應事件發生率較低，相對更安全；躁狂量表的評分、抑郁量表評分較低；SF-36評分較高；血清炎性相關標志物較低。雖然在研究中躁狂量表的評分、抑郁量表評分的異質性較大，但從主要結局指標及其他次要結局指標來看，中藥聯合心境穩定劑總體均優于單純心境穩定劑。因此，中藥聯合心境穩定劑治療BD更優。同時，鑒于RCT研究局限性，希望能進一步規范量表的選擇，開展高質量、大樣本的RCT研究以提高臨床證據級別。