原發性干燥綜合征疲勞的機制與治療進展*

史云佳，李延萍，吳斌

1 湖南中醫藥大學 湖南長沙 410208

2 重慶市中醫院 重慶 400021

原發性干燥綜合征（Primary Sjogren’s syndrome，PSS）是一種慢性自身免疫性疾病，估計患病率為0.05%～0.5%[1]。臨床以口干、眼干為特征。組織病理學檢查顯示外分泌腺有淋巴細胞浸潤和異位生發中心形成。大多數患者有抗SSA/Ro和/或SSB/La自身抗體。患者經常有腺外表現，如疼痛、抑郁和疲勞等，而疲勞是PSS最常見，對患者的生活質量產生嚴重的影響[2]。本文對疲勞的相關研究綜述如下。

原發性干燥綜合征與疲勞

PSS常伴發疲勞癥狀，有研究報道稱，85%的PSS患者出現疲勞，40%的PSS患者將疲勞作為最嚴重的癥狀[3]。疲勞可表現出多種方式，如眼疲勞、四肢乏力等，甚至可以引起心理困擾[4]。Haldorsen[5]等人縱向調查了PSS的疲勞變化，在122例PSS患者中，通過多種量表測量發現疲勞在平均5.2年的隨訪期內無顯著變化，且沒有發現重要的臨床和實驗室指標對疲勞變化有預測能力。疲勞是一種主觀癥狀，受心理等因素影響。Bezzina[6]等人為了評估主觀與客觀癥狀之間的差異，并探索干燥敏感性的預測指標。通過回歸分析發現PSS口干的最強預測因子是主觀的疲勞，即疲勞和口干之間存在一定的相關性。此外，多種風濕病均可表現出疲勞癥狀，Iannuccelli[7]等人為了評估狼瘡和PSS患者疲勞和疼痛的患病率，并評估纖維肌痛綜合征對這些癥狀的影響。共納入50例狼瘡和50例PSS患者，研究發現兩組患者均未觀察這些癥狀與疾病活動性相關，在狼瘡患者中，纖維肌痛的診斷率明顯高于PSS患者，提示這兩種不同疾病中疲勞的潛在原因不同。可見疲勞在PSS中普遍長期存在，嚴重影響患者的生活質量，與口干的相關性大，與臨床疾病活動度和實驗室指標無明顯相關。

干燥綜合征疲勞的相關癥狀

1 疲勞與焦慮、抑郁

PSS患者的焦慮和抑郁情緒也很常見。Cui[8]等人納入160例PSS患者和170例健康對照者，分別對自我管理的問卷、醫院焦慮和抑郁量表等進行了檢測，結果發現33.8%的PSS患者有焦慮癥，而36.9%的患者有抑郁癥，這明顯高于對照組。疲勞和焦慮/抑郁之間存在顯著相關性。很多研究也發現類似規律[9-10]。因此，風濕病醫生在管理PSS患者時應注意潛在的精神合并癥，并為患者提供心理健康指導。

2 疲勞與生活質量、睡眠障礙

研究發現疲勞是降低生活質量的主要因素，會導致更多的焦慮和睡眠障礙[11]。如Haldorsen[12]等人發現PSS疲勞導致健康相關的生活質量大大降低。又如Cui[13]等人針對185例PSS和與168例健康對照進行了生活質量（QoL）調查，結果發現PSS患者QoL評分明顯低于健康對照者，特別是在身體功能方面的得分，這為疾病管理和治療決策提供有價值的線索。疲勞也可誘發睡眠障礙，如嗜睡。Theander[14]等人研究PSS中疲勞和嗜睡的患病率，并分析預測睡眠干擾因素，研究發現伴有疲勞的PSS不僅存在睡眠障礙，而且每晚的肌肉骨骼疼痛會顯著加重疲勞。此外，Usmani[15]等人選取28例PSS患者和18例健康受試者，進行了多導睡眠監測，探討嗜睡和疲勞之間的關系。結果發現PSS患者的疲勞，嗜睡以及入睡潛伏期顯著大于對照組，PSS患者發生阻塞性呼吸暫停和呼吸不足的頻率是正常人的兩倍。可見疲勞不僅降低了患者的生活質量，還誘發睡眠障礙，尤其可引起睡眠中的呼吸異常，值得臨床關注。

3 疲勞與疼痛

疲勞是影響PSS生活質量的主要因素，由于疲勞與疼痛等其他因素相關，KL[16]等人為了研究疲勞的相關因素，納入608例PSS注冊患者，采集與疲勞相關的變量，使用多元回歸分析，結果發現疼痛、抑郁和嗜睡與疲勞密切相關。另一個研究調查PSS患者疲勞嚴重程度與其他臨床癥狀之間的關系，分析了257例PSS患者，以ESSPRI評估疾病活動度，以EQ-5D問卷評估生活質量，多元線性回歸分析每個變量對疲勞嚴重程度的影響。結果發現疲勞與疼痛、口干和生活質量相關[17]。可見慢性干燥、疲勞、疼痛在PSS患者中很常見，這些現象相互影響，并對患者的生活質量產生重大影響。

干燥綜合征疲勞的發病機制

1 疲勞與腎小管性酸中毒

遠端腎小管性酸中毒（dRTA）是PSS的眾所周知的并發癥。dRTA被分類為完整或不完整兩類，完全的dRTA被定義為尿pH＞ 5.3的非陰離子間隙代謝性酸中毒；不完全的dRTA患者血清碳酸氫鹽水平維持在正常范圍內，但在酸負荷后無法酸化尿液。dRTA導致在腎集合管的細胞分泌氫離子故障，如果分泌的嚴重受損，包括鉀在內的其他陽離子的分泌就會增加，以保持電子中性。這就解釋了為什么dRTA經常由于腎鉀丟失而伴有低血鉀癥，加重疲倦，甚至可能導致低血鉀性癱瘓，檸檬酸鉀治療可以預防這些并發癥[18]。

2 疲勞與IL-1和神經肽分泌素-1

大量研究發現了IL-1在免疫系統中的許多作用，IL-1通過控制全身或局部免疫反應并維持靶標上皮細胞的存活和粘膜防御作用，在PSS的發生和發展中起關鍵作用。抑制IL-1的致病功能可能有益于治療PSS[19]。Norheim[20]等人納入26例PSS患者參加雙盲、安慰劑對照的平行組研究。患者隨機接受IL-1受體拮抗劑（阿那白滯素）或安慰劑治療4周，疲勞評估采用疲勞視覺模擬量表（fVAS）和疲勞嚴重程度量表。結果發現治療4周后，兩組的疲勞評分與治療前相比無顯著性差異，并未發現PSS的疲勞明顯減輕。事后以疲勞降低了50%作為終點分析，服用阿那白滯素的患者明顯多于安慰劑的患者，推測IL-1抑制劑對PSS患者疲勞有作用。此外有研究進一步從IL-1β和神經肽分泌素-1（Hcrt1）研究疲勞的機制，抽取49例PSS患者的腦脊髓液，測量 Hcrt1、IL-1Ra、IL-1RII、IL-6和S100B蛋白，通過fVAS進行疲勞評分，結果發現疲勞的機制可能與幾個IL-1β相關分子構成的功能網絡有關，Hcrt1似乎也參與了疲勞的產生，但不是通過IL-1途徑[21]。上述研究提示疲勞與IL-1和Hcrt1可能相關，但還需要進一步研究以確證。

3 疲勞與熱休克蛋白

熱休克蛋白（Heat shock protein，HSP）是高度保守的蛋白，在氧化應激和其他各種細胞應激條件下發揮重要的保護功能。一些HSP因其在蛋白質折疊中的作用而聞名，它們在其中充當分子伴侶；其他HSP在細胞應激時被誘導并從細胞中釋放出來，這些細胞外HSP參與細胞間信號轉導[22]。當免疫系統激活后，就會產生HSP以保護細胞。一些細胞外HSP可以識別大腦中的細胞靶標，推測疲勞可能是由于中樞神經系統中神經元或神經膠質細胞通過特定的HSP信號傳導而產生的。為此Bardsen[23]等人選擇了20例高疲勞和20例低疲勞PSS患者，用fVAS評估疲勞，測量血漿中HSP32、HSP60、HSP72和HSP90的濃度，以確定是否與疲勞程度有關。結果發現高疲勞患者的血漿HSP90濃度明顯高于低疲勞患者，而HSP72濃度高于低疲勞患者。兩組間的HSP32和HSP60沒有差異。另有研究發現PSS患者中抗HSP60和HSP65抗體的水平低于正常受試者[24]。這些研究提示HSP與疲勞有密切聯系，這支持由細胞防御機制產生疲勞的假設。

4 疲勞與脫氫表雄酮

研究發現PSS與低性激素水平有關，低雄激素的口干和低雌激素的眼干有關[25]。低性激素水平是否與疲勞有關？Hartkamp[26]等人選取60例PSS患者和60例健康對照者，比較兩組血清DHEAS水平、疲勞、情緒，心理健康等，結果發現與健康對照相比，患者血清DHEAS水平更低，但與疲勞無關。此外，PSS患者的疲勞能否從DHEA替代補充中受益呢？Porola[27]等人選擇了107例患者進行多中心隨機對照臨床試驗，以疲勞為主要結局指標，結果發現用50mg DHEA替代治療并不能比安慰劑更好地改善疲勞。這可能與DHEA的激素性質及PSS內分泌組織特異性類固醇轉化功能缺陷有關[28]。提示DHEA對于改善PSS患者的疲勞臨床價值小，治療應針對DHEA以外的其他因素（心理干預或免疫調節）進行干預。

5 疲勞與遺傳機制

最近的研究表明，遺傳機制可能與疲勞的表達有關。 如Norheim[29]等人調查了高和低疲勞的PSS患者中的單核苷酸多態性（SNP）變異，研究者選擇了12個基因中的85個SNP，對207例PSS患者和376例健康對照者進行了基因分型，結果檢測到SLC25A40中一個SNP和PKN1中兩個SNP與PSS相關；與對照相比，高疲勞與SLC25A40的關聯更強，另有PKN1中的一個SNP在PSS高疲勞與低疲勞間差異顯著，提示候選基因遺傳變異與疲勞之間的關聯趨勢。此外研究者還調查了全血的DNA甲基化譜是否與PSS患者的疲勞有關，結果發現在患有高疲勞或低疲勞的PSS患者中，涉及免疫系統調節和炎癥的某些基因甲基化程度不同，提示表觀遺傳也參與了PSS疲勞的調節機制[30]。

干燥綜合征疲勞的治療進展

PSS患者將疲勞視為最重要的癥狀之一，也是最難應對的癥狀，而且很少有解決這種衰弱癥狀的方法。目前有希望的藥理學治療方法分為兩種：非生物療法和生物療法。

1 非生物療法

如羥氯喹廣泛用于患有腺體外表現（例如疲勞，關節痛，關節炎）的PSS患者，但是，支持其治療此類癥狀功效的證據很少[31]。有研究顯示糖皮質激素聯合強氯喹或聯合艾拉莫德可明顯降低紅細胞沉降率 （ESR）、類風濕因子水平 （RF）、免疫球蛋白G（IgG）、外周血 CD19+CD27+B細胞百分率、ESSPRI評分、ESSDAI評分，增加Schirmeri試驗值及唾液流率[32]，但對于改善疲勞癥狀缺乏數據支持。羅采南[33]等人曾納入73例PSS患者，分別為對照組27例和觀察組46例，對照組患者采用糖皮質激素+羥氯喹治療，觀察組患者在對照組治療基礎上給予艾拉莫德片25 mg，2次/d，口服；2組療程均＞6個月。試驗結果發現2組疼痛評分、ESSPRI、球蛋白、IgG、IgA、血沉均低于治療前（P＜0.05），但2組干燥評分、疲勞評分及ESSDAI與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。另外使用抗病毒藥齊多夫定，250 mg，一日二次，疲勞VAS可以改善，但僅納入了7例患者[34]。相反，脫氫表雄酮[27]、γ-亞麻酸[35]、多西環素[36]已在PSS的隨機對照試驗提示沒有作用。

2 生物療法

以前曾在類風濕關節炎獲得成功治療的生物制劑，如TNFα拮抗劑（依那西普）、IL-1受體拮抗劑（阿那白滯素），抑制IL-6受體抑制劑（托珠單抗）和抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）在PSS的隨機雙盲對照試驗中，未能達到主要結果[37]。Bowman，S. J.[38]等人也曾進行了一項多中心、隨機、雙盲對照試驗。試驗組為靜脈輸入利妥昔單抗，對照組為靜脈輸入生理鹽水，試驗結果證明利妥昔單抗在改善口干、眼干、疲勞、生活質量等方面并無明顯優勢。而在Alunno.A.[39]等人的試驗中發現RTX能夠消耗腺IL-17（+）CD3（+）CD4（-）CD8（-）雙陰性（DN）和 CD4（+）Th17細胞以及循環中的IL-17（+）DN T細胞，而白介素（IL）-17和IL-17的細胞是在原發性干燥綜合征（PSS）的發病機理中起關鍵作用。結果證明了利妥昔單抗是能夠通過抑制T細胞產生IL-17來達到治療的目的。所以目前利妥昔單抗是否能有效治療PSS仍是值得探究。而目前已經分別獲準用于治療類風濕關節炎和狼瘡，阻斷T細胞活化的阿巴西普和B細胞活化因子的貝利木單抗以及利妥昔單抗和貝利木單抗的聯合治療方案有望緩解PSS特有的癥狀，但仍需等待來自大型對照試驗的數據[40]。近年來間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）因其具有較強的免疫調節作用，已成為一種治療自身免疫性疾病新方法[41]。大量實驗研究表明MSCs 具有調節B細胞、T細胞免疫功能，抑制致炎細胞因子分泌、自然殺傷（NK）細胞增殖等特點，可起到抗炎、減弱移植排斥反應及抑制自身免疫疾病等作用[42]。Sisto，M[43]等人研究發現IL-17和IL-22在PSS原代人涎腺上皮細胞（sgec）的上皮間質轉化（emt）過程中具有潛在的價值，其中就包括可以引導原代人涎腺上皮細胞（sgec）分化向間充質細胞類型轉變。Lin，X[44]等人發現產生IL-10的 breg 細胞可以抑制效應T淋巴濾泡輔助細胞（tfh）細胞，而PSS的發生發展正與tfh數量的增加有關。而毛祥娣[45]等人通過構建ID3小鼠及骨髓來源的間充質干細胞（BMMSCs）細胞（分別從在體和離體水平檢測），證實缺失ID3可增強BMMSCs對T細胞增殖和Th1細胞分化的免疫抑制作用，從而證明了ID3缺失可改善間充質干細胞對PSS的治療效果。目前還有學者從生理性脫落的乳牙牙髓組織分離提取出脫落乳牙干細胞（SHED），一種胚胎神經嵴來源的間充質干細胞，具有卓越的免疫調節功能，而程序性死亡蛋白1（PD-1）是機體重要免疫抑制性受體，在SHED表面呈獨特的持續性表達，決定其干細胞性能，結果余思等人通過研究證明SHED可以通過PD-1介導促進Treg分化治療PSS[46]。祁荊荊[47]等人通過對小鼠頜下腺注射間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）發現唾液流量明顯增加，且頜下腺浸潤淋巴細胞明顯減少，頜下腺細胞凋亡也明顯減少。從而證明了頜下腺局部注射MSCs可以治療PSS，其機制在于抑制頜下腺細胞凋亡和減少淋巴細胞浸潤，其為臨床應用MSCs治療干燥綜合征提供了有力依據。也有報道提出：迄今為止，有氧運動似乎可以有效減輕 PSS 的疲勞[48，49]。Wouters，E.J.M.[50]等人提出體育鍛煉和對體育鍛煉的認知會影響疲勞。他們認為較低的體力活動和對身體過度關注與PSS的疲勞有關。有關中醫方面，Wu，GL[51]等人認為滋陰補氣活血中藥可通過調節Th1 / Th2的免疫平衡來減輕PSS的疾病活性。所有這些干預措施，無論是否是藥理學，都需要在高質量的隨機對照試驗進行測試。

小 結

綜上所述，疲勞在PSS患者中非常常見，常與抑郁、焦慮、疼痛、嗜睡相互影響，嚴重降低患者的生活質量。疲勞的發生機制與腎小管性酸中毒、熱休克蛋白和遺傳較為明確，IL-1、Hcrt1和DHEA還需進一步驗證。無論是生物療法和非生物療法對疲勞的改善均缺乏有力的循證依據，只有有氧運動有一定的減輕疲勞作用。