中藥改善糖尿病患者血管內皮功能研究進展*

孫杜桑，劉美志，邱軍輝，雷濤

上海中醫藥大學附屬普陀醫院 上海 200062

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，主要表現為血糖升高。其血管并發癥是糖尿病主要致死原因，近年來大量研究顯示，內皮功能障礙是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患者血管并發癥的重要病理特征[1]，也是DM血管病變的始動環節，故早期改善糖尿病患者的內皮細胞功能對防治糖尿病血管病變具有重要意義[2]。中藥可通過改善糖尿病患者血管內皮功能緩解糖尿病患者的臨床癥狀。現將近年的研究進展綜述如下。

糖尿病對血管內皮損傷的機制

血管內皮功能障礙與糖尿病血管并發癥密切相關，糖尿病引起的血管內皮損傷有許多不同的作用機制。線粒體的氧化應激、血管生成因子的調節、內皮細胞中一氧化氮合成酶（e NOS）的表達、晚期糖基化終產物（AGEs）形成等是其中的重要環節。

線粒體是細胞質的重要成分，涉及多個細胞過程，包括能量代謝，活性氧（ROS）產生，介導炎癥和細胞代謝。線粒體活性氧（mtROS）是信號傳導介質，可驅動促炎性轉錄因子的活化，并促使炎癥性細胞因子的產生。研究顯示，高血糖可使血管內皮細胞中的mtROS增加，mtROS破壞了線粒體的動力學平衡造成氧化應激，最終導致細胞損傷和內皮功能障礙[3]。

FOXO1是一種關鍵的血管生成調節因子，對于細胞活力、代謝和抗逆性以及調節內皮細胞血管生成的活性至關重要。FOXO1在血管生長中起著重要作用。研究發現高糖使FOXO1的表達水平升高，并誘導內皮細胞的氧化應激和凋亡，最終延遲血管生成和愈合；動力相關蛋白（Drp1）介導FOXO1誘導的內皮細胞線粒體分裂，高血糖增加了Drp1的表達，使Drp1在線粒體分裂所需蛋白（Ser616）處的磷酸化增加，刺激內皮細胞線粒體分裂，導致內皮細胞線粒體功能障礙[4]。

內皮細胞中e NOS的表達和NO的含量是評價內皮細胞功能的重要標志物[5]，內皮細胞是已知的外源性外顯子的受體細胞，血液中富含外顯子，將各種分子傳遞給受體細胞，研究顯示，內皮細胞與自體血清外泌體（SExos）直接且持續接觸，精氨酸酶1（Arg1）在糖尿病患者的血清外顯子中富集，SExos通過傳遞Arg1到內皮細胞中降低NO的生物利用度，從而損害內皮功能[6]。

血管通透性增高是糖尿病血管病變的重要病理基礎[7]，血管內皮活化會導致血管通透性增高，形成AGEs，最終導致糖尿病血管病變[8]。

血管內皮損傷對糖尿病血管并發癥的影響

血管內皮細胞是血管的重要組成部分，形成體內所有器官的初步保護屏障，因此維持內皮細胞的基本穩定對于器官組織的正常代謝起著重要作用[9]。內皮細胞具有很多重要功能，如維持血管張力、血液流動性和滲透性等[10]。糖尿病血管并發癥可分為大血管病變、微血管病變等，其中糖尿病大血管病變主要為內皮細胞損傷加速了動脈脂質合成增加，造成動脈粥樣硬化，從而導致冠心病、腦血管意外、下肢壞疽等[11]。糖尿病微血管病變的主要部位為腎臟、視網膜、皮膚等。微血管基底膜增厚或肥大是人類糖尿病微血管病變的一個主要病理標志，研究顯示糖尿病微血管病變患者VEGF/T4MBM（表皮下血管內皮生長因子/IV型膠原免疫反應性微血管基底膜面積）表達顯著降低，VEGF表達受損，糖尿病患者表皮下微血管增生，從而出現腎病和視網膜病變等并發癥[12]。高血糖環境誘導腎小球內皮細胞產生的大量ROS可通過多種途徑損傷腎小球內皮細胞，促進糖尿病腎病的發生、發展[13]。糖尿病視網膜病變的發生發展與視網膜新生血管生成密切相關，高糖缺氧條件下，內皮細胞受損，眼底血管微循環障礙，血管壁和血液流變學特性發生改變，誘導新生血管形成，導致糖尿病視網膜病變[14]。

中藥改善血管內皮功能

1 糖尿病大血管病變

糖尿病大血管病變是糖尿病患者常見的血管病變，中醫的病因為感受外邪、飲食失節、情志失調等，病機為氣虛血瘀、陰虛血瘀、痰濁血瘀阻絡等[15]，從病機來看，要想改善血管并發癥患者內皮功能，可以從益氣養陰、活血化瘀、祛痰化濁等方面著手。富曉旭等[16]基于益氣養陰活血法創立的參芪復方制劑（生地黃、懷山藥、山茱萸、生黃芪、人參、丹參、制大黃、天花粉）顯著增大了 Rac1的表達，同時降低了絲裂原活化蛋白激酶激酶1（Map2k1）的表達。Rac1是調控細胞遷移的關鍵蛋白，與血管內皮細胞激活、遷移密切相關，Map2k1基因是Ras- Raf - MEK - ERK通路中重要的信號分子，該通路表達過度可能導致內皮細胞異常增殖或分化，參芪復方制劑通過增加Rac1的表達和抑制Map2k1的過度表達，抑制血管內皮細胞異常增生，改善血管內皮功能。同時，張愿[17]等還發現參芪復方制劑可以抗氧化損傷，抑制內皮細胞的氧化應激，減少高血糖對內皮細胞的損傷。郭芳等[18]研究顯示祛瘀化痰通絡方丹瓜護脈口服液（丹參、瓜蔞、白僵蠶、郁金、赤芍、川芎、薤白）能夠有效降低同型半胱氨酸（HCY ）、高敏C反應蛋白 （hs-CRP）的水平，減輕炎癥反應和血管內皮細胞損傷；低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C）易使血小板聚集，損傷血管內皮細胞，丹瓜護脈口服液可以降低LDL-C水平，延緩血管斑塊形成，保護血管內皮。Hs-CRP是炎癥刺激時肝細胞合成的蛋白，會促進血管內皮分泌黏附因子，造成粥樣硬化，滋陰活血方（太子參、黃芪、玄參、地黃、黃精、丹參、赤芍、麥冬、山茱萸、川牛膝、蒼術、甘草、三七）可以降低hs-CRP水平，減輕血管內皮炎癥反應，保護大血管[19]。封芬等[20-21]研究發現黃連、黃柏等中藥提取物黃連素能降低血糖，上調傳遞胰島素的PI3K/AKT信號通路改善胰島素抵抗，激活PI3K/AKT/eNOS 途徑，促進NO生成，減輕血管炎癥反應，抑制的內皮細胞損傷，改善糖尿病大血管病變的病理進程，保護糖尿病患者的大血管。李彩景[22]觀察發現姜黃素可以明顯降低前列腺素、血栓素的代謝產物（ET、TXB2）對血管內皮的損害，平衡血管舒張及收縮功能，防止血管出血。姜黃素還具有抗氧化的作用，研究發現，姜黃素可以提高SOD（超氧化物歧化酶）活性，改善糖尿病大鼠內皮細胞的氧化應激，緩解內皮功能的障礙，起到對心肌的保護作用[23]。

2 微血管病變

糖尿病微血管病變患病率極高，累及多種器官，糖尿病腎臟病變和視網膜病變是其中較嚴重也最常見的兩種類型，其危害極大，在糖尿病早期就可發生。

2.1 糖尿病腎臟病變 糖尿病腎病中醫病因包括外邪（藥物毒副作用）、飲食失節、勞倦過度、房勞傷腎等方面，病機為氣陰兩虛，瘀血、濁毒、痰實阻滯等[24-25]。故論治糖尿病腎病當從益氣養陰、祛瘀化濁出發。益氣養陰方中玉泉丸（天花粉、太子參、生黃芪、炙黃芪、葛根、麥冬、茯苓、烏梅、生地、甘草）自古就被用來治療消渴癥，有益氣養陰、生津止渴之功，研究發現玉泉丸可有效降低患者炎癥因子水平，降低VEGF水平，減少細胞外基質和黏附因子，降低血管內皮厚度，同時調節血清β2微球蛋白，有效緩解患者癥狀[26-27]。CD34、CD144為血管內皮標志物，血管內皮的分化主要受Notch信號調控，益氣養陰活血方丹蛭降糖膠囊（太子參、丹皮、水蛭、澤瀉、生地黃、菟絲子）通過降低腎組織內CD34、CD144的水平，抑制Notch/Hes1在腎小管上皮細胞的表達，介導CD34為主參與的血管內皮損傷的修復，降低尿蛋白，達到保護腎臟功能、延緩糖尿病腎病發展的作用[28-29]。唐貴娟等[30]研究發現益氣養陰中藥（太子參、當歸、生地黃、熟地黃、山茱萸、黃芪、山藥、麥門冬、澤瀉等）可以降低糖尿病腎病患者血管炎癥因子水平，改善血管內皮舒縮功能和局部血液微循環，降低血管炎癥狀態，延緩病情進展。賈麗榮等[31-32]研究顯示益氣養陰、祛瘀化濁復方（黃芪、人參、白芍、生地、山萸肉、半夏、澤瀉、山梔子、水蛭）通過改善腎小球基底膜損傷，降低腎內皮素（ET）、腎臟早期NO水平，保護血管內皮功能，降低其高灌注高濾過狀態。胡筱娟等[33]基于瘀血阻絡病機創立的尿毒寶膠囊（人工蟲草菌絲、太子參、水蛭、鬼箭羽等）通過降低血黏度、降低LDL-C、增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量活血化瘀，同時降低ET、升高 NO，從而調節血管正常張力，緩解血管內皮損傷因子影響。高血糖會導致內皮細胞線粒體功能障礙，而線粒體在維持腎臟功能上起到非常重要的作用，AMPK / SIRT1 /PGC-1α（腺苷酸活化蛋白激酶/沉默調節因子1/過氧化酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α）是調控線粒體的主要途徑之一，黃芪多糖（APS）是中藥黃芪的重要成分，它可以上調SIRT1和PGC-1α的表達水平，增加ATP含量，保護線粒體功能以及腎小管上皮細胞[34]。益氣活血方（黃芪、黨參、黃精、紅花、川芎、白術、生地、葛根、益智仁、地龍、巴戟天）在“參芪地黃湯”的基礎上加減而成，用于治療糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀型，它可以降低血管VEGF水平，抑制內皮細胞分裂、遷移，抑制新血管生成，延緩腎小管間質纖維化[35]。

2.2 糖尿病視網膜病變 糖尿病視網膜病變（DR）中醫藥按不同分期辨證分為非增殖期與增殖期，治療上以清熱活血化瘀、利水滲濕為主[36]。現代醫學認為DR與視網膜缺血、缺氧，血管微循環障礙，血流動力學改變，內皮功能障礙有關。劉媛穎等[37]證實降糖活血方（當歸、益母草、赤芍、川芎、廣木香、葛根、丹參、蒼術、玄參、生地、黃芪）活血化瘀行氣，通過減少微血管瘤數量并降低血清VEGF水平，抑制視網膜血管內皮細胞增殖，改善內皮功能，緩解非增殖期糖尿病視網膜病變患者癥狀。DR的發生發展與視網膜新生血管生成密切相關，增殖期視網膜病變會造成大量血管新生，楊敏等[14]研究顯示右歸丸（熟地黃、山茱萸、當歸、山藥、枸杞子、杜仲、菟絲子、鹿角膠、制附子、肉桂）能夠保護視網膜微血管內皮細胞，在高糖缺氧時通過調控VEGF相關信號通路，降低視網膜組織中VEGF的含量，抑制內皮細胞過度增殖遷移，從而抑制視網膜新生血管的生成達到治療DR的作用。易建等[38]研究發現滋陰清熱化瘀驗方（黃芩、枸杞子、山藥、葛根、五味子、天花粉、旱蓮草、生地黃、丹皮、石斛、赤芍、茜草、蒲黃、川芎）能夠減少內皮細胞增生，降低毛細血管滲透面積和炎癥因子表達水平，減少微血管病變形成，修復損傷視網膜。涼血散瘀湯主要由三七、丹參、丹皮等組成，它可以化瘀止血，有效改善DR患者的微循環，同時它可以降低TNF-α及VEGF的表達，抑制內皮細胞的增殖、遷移[39]。川芎嗪是川芎中主要的生物堿類活性物質，研究顯示川芎嗪可以提升機體抗氧化應急能力，抑制內皮細胞VEGF的表達，增強血管內皮功能，用于DR非增殖期治療[40-42]。

展 望

綜上所述，中藥在改善糖尿病血管內皮功能上有非常重要的作用，涉及多個中藥的作用靶點，仍需要繼續探討，雖然糖尿病血管并發癥在現代醫學中作用機制非常復雜，但在中醫辨證論治上大多為益氣養陰、活血化瘀、清熱解毒，將研究現代醫學作用機制與中醫辨證論治相結合可以進一步明確其作用機制，更好的發揮中醫藥的療效，可能為糖尿病血管并發癥的防治提供新的途徑。