系統性紅斑狼瘡繼發抗磷脂綜合征的中西醫診治進展*

韋錦松，榮曉鳳

重慶醫科大學附屬第一醫院 重慶 400016

SLE繼發APS涉及學科廣泛，臨床表現復雜，目前本病的研究主要集中于動靜脈血栓形成、復發性流產（Recurrent spontaneous abortion，RSA）及血小板減少等方面。西醫主要以抗凝及抗血小板為主，嚴重者采用糖皮質激素、血漿置換以及免疫抑制劑，近年來新型抗凝藥及生物制劑在治療上展現巨大的潛力。現代諸多學者已經證實中醫及中西醫結合治療在緩解血液高凝狀態、提高再妊娠成功率及改善患者臨床癥狀等方面的突出療效，現就對近幾年SLE繼發APS的臨床研究進行綜述。以期進一步豐富本病的治療手段并對本病的診治提供相應的參考依據。

SLE繼發APS概述

APS分為原發性APS和繼發性APS，馮瑩[1]薈萃國內較大宗病例報告指出APS患者在我國男女發病率為1∶（3～6），其中原發性APS占1/3，繼發性APS占2/3，其中約2/3的患者繼發于SLE。由此可見，臨床實踐中，APS的發生與SLE密切相關。SLE出現相關抗體，特別是狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，aCL）和抗β2糖蛋白（抗β2-GP1抗體）三者陽性時，患者出現血栓、動脈粥樣硬化、心肌梗死和中風的風險大大增加；心臟瓣膜病常在SLE中出現，并且與aPL密切相關，尤其是LA陽性[2]。而這些抗體也是二者診斷標準中重要的免疫學指標。

發病機制

1 血栓形成

近年來SLE繼發APS的發病機制研究很多，1999年札幌會議[3]對APS初步分類診斷共識中指出中SLE患者中持續存在的aCL陽性是血栓形成的重要原因；日本學者研究證實[4]患有血栓的SLE患者中單核細胞TF表達明顯高于其他SLE患者，并指出單核細胞TF的高表達是血栓形成的重要危險因素。目前廣泛接受的“二次打擊”學說[5]，“一次打擊”為aPL與β2糖蛋白、血管內皮細胞以及特異性抗體的相互作用，并促進單核細胞活化，抑制體內纖維活性，誘導組織因子（Tissue Factor，TF）表達，增強血小板的黏附、聚集，激活外源性凝血途徑并破壞體內凝血－纖溶平衡，導致血栓形成[6]?！岸未驌簟奔礊槲ｋU因素，如感染、長時間制動、心血管風險因素等。但這些研究具有局限性，只是部分解釋了APS血栓形成機制，需要進一步的前瞻性研究證實高水平的血漿TF是APS患者血栓形成或妊娠并發癥的原因還是結果。國內學者相關研究也證實LA、抗β2-GP1抗體在血栓形成過程中起著積極作用，并提出隨訪LA、抗β2-GP1抗體水平對患者預后的重要意義[7][8]。

2 病理妊娠

SLE繼發APS的患者妊娠失敗常發生在妊娠早期或中期，約1/2在10周內。一篇aPL相關妊娠胎盤病理分析概括指出[9]：aPL不再簡單地激活內皮細胞和血小板形成自身抗體，而是與滋養細胞結合并破壞其正常功能，通過β定位于滋養層2GPI，激活膜受體和細胞內危險傳感器以引發炎癥，從而對胎兒和母親產生不利影響。這些研究指導學者把研究的重點從血栓形成轉移到炎癥上面。另外，補體C4a、C3a和C5a的活化造成胎盤結構和功能的破壞，也是導致妊娠丟失的重要原因[5，10]。

近年來人們對APS相關抗體所致妊娠丟失的認識不斷提高，也發現如IgA 型抗體、抗磷脂酰絲氨酸、凝血酶原抗體等，這些抗體被列為“診斷標準外”的抗體，這些抗體的致病機制也正在研究當中[5]。這些研究對妊娠期APS的治療和管理具有積極意義。

3 災難性抗磷脂抗體綜合征

CAPS是APS最嚴重的形式，感染、外科手術、抗凝藥物的中斷或不足以及用藥不當都可使APS患者發展成為CAPS，具體表現為數小時至幾天的內出現多發性小血管的血栓形成和急性多器官功能衰竭。其發病機制尚不確切，目前有研究認為：CAPS以短期內血栓和炎癥風暴的形成，導致持續血栓形成的惡性循環，使患者全身血管不斷形成血栓，最終使全身多器官受累[11]。

臨床表現

1 動靜脈血栓形成

血栓形成是APS最主要臨床表現，外周血管、腦血管、心、肺、腎等臟器血管均可累積。最常見的是下肢深靜脈血栓形成（Deep vein thrombosis，DVT），當血栓脫落時引發栓塞可出現全身各部。動脈血栓形成常表現為腦血管意外和心肌梗死，表現為中風、短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）及心肌梗死。皮膚血栓主要以網狀青斑、皮膚潰瘍形式出現；累及腎臟引起蛋白尿、腎功能不全等。

2 病理妊娠

包括早期、中期、晚期的胎兒丟失以及早產兒。約1/2左右的妊娠合并APS的孕婦可出現流產，流產一般發生于妊娠中后期。APS在妊娠期間的其他表現還有：先兆子癇、妊娠高血壓、胎兒生長發育遲緩、胎兒窘迫及早產等，它們的發生率大概均為30%左右。其中IgG型aPL患者與IgM和IgA型aPL陽性患者相比，發生流產的概率增大。這些臨床表現在妊娠期間易加重少數非APS孕婦血清高滴度的IgG抗磷脂抗體使流產的風險增加，但是否引起其他的產科并發癥的增加尚不清楚。而大多數非APS孕婦，雖血清aPL陽性，但臨床的并發癥并無明顯增加，能正常妊娠。

3 血小板減少

APS患者常表現為中度的血小板減少（一般＞50×10/L）。APS患者雖有血小板減少，但仍易形成血栓，很少有出血癥狀。SLE常見的血小板減少與aPL的存在有關。約40%的aPL陽性的SLE患者可出現血小板減少，但只有10%的aPL陰性的SLE患者有血小板減少癥。反之，70%～80%的有血小板減少的SLE患者為aPL陽性。

4 SLE相關的APS病人臨床表現的差異

歐洲一組對1000例SLE相關APS病人10年的跟蹤隨訪數據中表明[12]：本病女患者更容易出現關節痛、網狀青斑和偏頭痛；男性則常表現為心肌梗死、癲癇和DVT；兒童更多表現為舞蹈癥和頸靜脈血栓；老年患者則以男性病人為主，主要表現為卒中和心絞痛，很少有網狀青斑。SLE相關的APS患者在臨床表現方面的差異，可能是因為患者的激素水平和年齡有關。另外，與原發性APS患者相比，SLE-APS患者除了經典的臨床表現外更易出現關節痛、網狀青斑、血小板減少和白細胞減少等。

5 災難性抗磷脂抗體綜合征

臨床表現為多發小血管血栓形成，少有累及中大血管。本病全身各器官組織皆有受累，常見的受累器官為腎臟、肺、神經系統、心臟和皮膚，膽囊、胃腸道、眼、脾和腎上腺等器官也有累及。此外，SLE相關的CAPS更有可能嚴重受累心臟和大腦，死亡率也更高[13]。

診斷分類標準

1 APS分類標準

APS診斷目前尚有爭議，札幌會議[3]提出了初步分類標準，06年進行了修訂[14]。新標準增加了抗β2-GP1抗體的實驗室標準，同時也對APS相關臨床表現的并發癥達成共識，并強調根據血栓發生的危險因素進行分層。悉尼分類標準提高了APS 診斷的特異性，但也降低了診斷的靈敏度。這是因為APS除了經典的臨床表現外包括分類標準外的非經典臨床表現，如心臟瓣膜病、網狀青紫、血小板減少、腎病、神經系統表現等繼續診斷標準外的抗體。但目前由于現有實驗室方法學和實驗室檢查結果解讀的差異，容易造成誤判，因此在診斷時需依賴臨床醫生的專業知識鑒別[1]。

2 CAPS分類標準

第十屆國際抗磷脂抗體會議于2002年首次對CAPS制定分類標準，先后于2010、 2012修訂和確認，目前一般使用2012年分類的診斷標準[15]。由于CAPS起病隱匿，臨床表現又與溶血性尿毒癥綜合征（HUS）、血小板減少性紫癜（TTP）及HELLP綜合征等疾病相似，故在診斷時仍然面臨困難，需要對以上疾病相鑒別。

西醫治療

1 血栓治療進展

目前認為，對APS患者進行血栓形成風險評估是十分必要的，有助于在臨床判別高?；颊呒爸笇в盟帯８爬ǘ?，aPL的類型、滴度、數目、是否存在其他自身免疫疾病、是否存在其他心血管危險因素和血栓形成部位這四個方面是評估APS患者血栓形成的危險因素。截至目前，aCL陽性血栓患者推薦方法為：一級預防推薦有血栓形成高危因素（如外科手術、感染、創傷、長期制動等）推薦低分子肝素（lowmolecular-weight heparin，LMWH）；三 陽（aCL、LA及抗β2-GP1均陽性）患者推薦低劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）；羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）可使SLE-APS患者動靜脈血栓形成率降低，推薦使用時聯合LDA[16]。二級預防：現代研究表明APS患者血栓復發風險很高，特別是未使用過抗凝藥物的患者。因此，推薦本病的抗凝治療應終身持續進行?？鼓桨笧椋焊鶕藴蕪姸萚國際標準化比值（international normalized ratio，INR） 2-3]靜脈血栓采用肝素或LMWH，后期轉為華法林并長期使用。動脈血栓的患者可加用LDA或將INR目標值提高至（3-4）[17]，伴有SLE患者則需加用免疫抑制治療。SLE繼發APS的兒童患者，無論是否發生血栓事件，均應評估血栓危險因素，進行個體化抗凝治療[18]。近幾年新開發的[19]直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants，DOACs）如利伐沙班和直接凝血酶抑制劑達比加群酯等新型抗凝藥，與華法林相比具有與食物和藥物相互作用少、無需監測國際標準化比值等優勢，在臨床治療時是安全的，可以選用，但仍需要更大規模的臨床研究證實。目前華法林及其他維生素K拮抗劑仍是一線用藥。

2 APS妊娠期的治療進展

APS患者妊娠過程中抗凝及抗血小板為主要手段，同時妊娠風險的評估和管理也同樣重要，有助于評估高危患者和指導臨床用藥。Espinosa[20]等推薦APS患者在妊娠早期（≤10周）和妊娠中晚期（≥10周）推薦LDA聯合預防劑量肝素或LMWH。既往有血栓病史患者建議LDA聯合治療劑量肝素或LMWH；對于純產科APS且先前沒有血栓形成（OAPS）的患者，建議在產后6周之前預防性使用LMWH和LDA[21]。治療效果不佳的妊娠期APS，可再次使用LMWH-LDA，根據實際病情加用糖皮質激素、羥氯喹、丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、血漿置換或生物制劑。對于SLE合并APS妊娠期患者，在參考SLE治療方案的基礎上推薦小劑量激素，抗體轉陰時可考慮停藥，并聯合運用LDA和LMWH[22]；也是目前治療妊娠期APS最有效的藥物。

3 血小板減少治療

APS患者另一個臨床表現為輕中度的血小板減少（一般＞50×10/L），但APS所表現的血小板減少很少有出血癥狀，一般不需治療，但需密切監測。aPL、LA陽性并有血管危險因素的患者血栓形成的風險很高，常應用阿司匹林或羥基氯喹進行一級血栓預防，合并有出血風險的APS患者可采用免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）治療方案[20]。缺乏APS臨床表現但aPL持續陽性的血小板減少患者診斷為ITP，治療上可參考ITP治療指南[23]。

4 CAPS的治療

CAPS一經發現，就需積極抗凝和免疫抑制治療。根據2012年CAPS國際共識[15]治療方案意見，指出抗凝+激素沖擊+血漿置換和（或）IVIg三聯是目前CAPS推薦的一線治療方法，二線藥物主要以利妥昔單抗、環磷酰胺等為主[24]。有證據表明環磷酰胺可能對SLE繼發的CAPS的患者有治療作用，同時也指出活動期的SLE患者，應給予低劑量的環磷酰胺[25]。此外，感染所誘發的CAPS患者預后更差，因此在疾病早期需積極抗感染治療[26]。

中醫對SLE繼發APS的認識

中醫內容中尚無SLE或APS的病名，古代醫籍中認為本病在臨床癥狀特點上與“脈痹”“陰陽毒”“蝶瘡流注”等病證相似，血栓形成方面與中醫“血瘀證”“絡病”“股腫”“脈痹”等病證類似；自然流產方面與“胎漏”“胎動不安”等婦科病證相似，因本病中后期常累及五臟六腑，故在不同的病證中均有涉及。

中醫病因病機

1 瘀血為主要病機

我國《黃帝內經》中有對靜脈血栓最早的記述：“脈道以通，血氣乃行”、“疏其血氣，令其條達”、“痹在于骨則重，在于脈則血凝而不流……”《血證論》中提出“宜化去瘀血，消利腫脹”、“瘀血腫痛者，宜消瘀血”、“瘀血消散，則痛腫自除”。歷代醫家認為瘀血貫穿了血栓形成的整個疾病始終，病理基礎為濕、熱、虛、瘀，致病因素為濕熱、瘀血。瘀血痹阻經脈，加之濕熱附著阻滯，脈道不榮，從而形成血瘀證。

2 腎虛是病理妊娠的根本病因

《素問·奇病論》曰： “胞絡者系于腎?！薄杜萍浴芬灿浭觯?“女子之腎脈系先于胎，是母之真氣，子所系也。”腎為先天之本，主藏精，主生殖，沖任二脈系于腎，腎氣充盛則胎氣穩固。脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣健運氣血生化有源，胎氣得充。由此可見，腎氣不固、脾胃虛弱不健是引起病理妊娠的重要病因。此外，因氣虛、寒凝、氣滯等原因所致的淤血形成，其病機是瘀血阻滯胞宮，新血不生，致胞脈、胞胎失養，故而流產?！毒霸廊珪D人規》中記述：“胎熱者，血易動，血動者，胎不安，故隨于內熱而虛者，易常有之?！闭J為熱邪也是導致病理妊娠的重要原因?？傊?，虛、瘀、熱三者是導致病理妊娠的主要原因。

中醫治療

1 活血化瘀為基礎辯證論治

諸多醫家認為淤血始終貫穿了疾病不同階段的始終，活血化瘀可調節免疫、改善內環境，從而促進疾病好轉。常用的活血化瘀藥物為“丹參、牡丹皮、赤芍、當歸、益母草、紫草”等[27]。有學者[28]運用參芪地黃湯（六味地黃湯加黨參、黃芪加減）對緩解SLE患者血液高凝狀態、抗炎、調節免疫，改善微循環等方面有較好療效，并減少了血栓類并發癥的發生率，是可以實現的標本兼治的治療方法。腦血管意外方面孫維娜等[29]研究結果證實中藥（黃芪、丹參、野菊花、夏枯草）治療缺血性腦卒中患者IgG及IgM 型ACA有一定抑制作用，并且在血栓形成過程中起良性作用。截至目前，雖然已有多位醫家研究證實活血化瘀治療aPL持續陽性的SLE患者的臨床療效，并使抗體轉陰，但僅限于個案報道，大部分局限于病理妊娠方面。

2 健脾補腎為主安胎

2.1 補腎健脾法 現代中藥藥理研究發現，補腎健脾類中藥有提高機體免疫應答、調節卵巢內分泌功能、抑制子宮收縮的功能，從而發揮保胎作用。黨參、白術、續斷、菟絲子、桑寄生、杜仲是常用的中藥。許家瑩[30]等通過觀察安子合劑（桑寄生、菟絲子、杜仲、太子參、白術、苧麻根、黃芩、丹參等）對抗心磷脂抗體陽性小鼠母胎界面p-STAT3影響，證實安子合劑可能明顯降低外周血ACA、抗β2-GP1抗體濃度，降低胚胎吸收率，提高胎鼠、胎盤重量，使之恢復正常水平，其作用的強弱與藥物的劑量相關。李莉[31]等運用補腎健脾化瘀安胎法治療早期先兆流產合并絨毛膜下血腫的療效觀察中，補腎健脾和補腎健脾化瘀組總有效率均顯著高于西藥組（P＜0.05）。指出該療法在治療本病時是有效的，可以在臨床上應用。

2.2 補腎活血法 淤血始終貫穿疾病始終，已有研究證實在補腎健脾的同時加用化瘀止血的藥物治療是有效的[31]，常用的化瘀藥物有蒲黃、三七、丹參等。現代藥理指出此類藥物具有改變血流狀態、改善微循環和對免疫功能的雙向調節作用。楊秀芳[32]等運用補腎益氣養血方（熟地、紫河車、枸杞子、山萸肉、覆盆子、淫羊藿、山藥、當歸、白芍、香附、紅花）聯合黃體酮和絨毛膜促性腺激素治療不明原因的RSA108例，中西醫結合組妊娠成功率高于西藥組（P＜0.05），此方以養精種玉湯合五子衍宗丸加減化裁而成，旨在補腎陰的基礎上兼顧益氣、養血活血，并指出中醫“治未病”在治療時的重要性。臧玲[33]等運用自擬滑胎補腎Ⅲ號膏方（泰山磐石散加減）治療抗心磷脂陽性所致復發性流產86例，中藥組保胎率和抗體轉陰率均高于西藥組，差異有統計學意義（X2=57.34，P＜0.05）。其研究結果表明，補腎活血化瘀在改善患者微循環的同時增加卵巢血流量，且充分發揮了中藥在劑型上的特色，可持續服用，從而提高保胎率，從而改善妊娠結局。

2.3 補腎益氣清熱法 現代醫家認為RSA患者中，持續存在的aCL相當于熱毒，故在治療時在補腎的基礎上加用清熱的中藥，如黃芩、黃柏、苧麻根等?，F代藥理研究證實這類藥物可抑制人體免疫反應及炎癥介質的生成和釋放。胡紅[34]發揮中醫“損其有余，補其不足”的理論，運用壽胎丸加保陰煎化裁治療胎動不安80例，有效率達93.75%，治療組明顯優于對照組（P＜0.05），并指出中藥毒副作用弱，患者易于接受可臨床推廣。另有臨床研究證實[35]補腎活血方聯合地屈孕酮治療90例RSA患者，結果試驗組在臨床療效、妊娠結局及血清IL-6、TGF-β1水平方面高于對照組（P＜0.05），該方組成以常用補腎健脾中藥的基礎上加上柴胡、黃芩、益母草等藥物，其特點是中西醫聯合用藥，提高機體的免疫能力，從而改善預后。而血清IL-6、TGF-β1可作用于血管內皮細胞，進行血管重鑄，并可阻斷血管內皮生長因子的生物活性，此二者水平的提高可保證妊娠的順利進行[36]。截至目前，中醫中藥治療免疫相關性RSA的相關報道越來越多，治則、治法越來越豐富，且效果顯著，但各個醫家在臨床選方用藥時各有不用，直接導致了本病的治療缺乏統一的臨床治療方案，特別是針對孕前孕后階段。未來需要更多高質量、標準化的臨床研究提供治療依據。

綜上所述，中醫強調的補腎健脾實際上就是調節免疫的過程，旨在增強抵御免疫反應的同時，消除自身抗體的產生，從而提高RSA患者的再妊娠成功率；清熱活血祛瘀就是調整母胎免疫、穩定內分泌環境和緩解血液高凝狀態，從而預防胎盤血栓形成，以達到鞏固胎元的目的。目前本病的治療仍以西醫為主，但諸多學者的研究已經證實中西醫結合治療在調節體內抗體水平、改善妊娠結局方面是有獨特優勢的，且暫未發現不良反應，值得在臨床上推廣[37，38]。

小 結

SLE-APS病人預后較差，常危及生命，需早期發現，及時診治。本病涉及學科廣泛，需要各個學科共同管理，長期抗凝是降低血栓事件的唯一治療手段，部分患者甚至需要終身抗凝治療。已經證實，中醫在緩解血液高凝狀態、調節免疫、改善內分泌環境、減輕西藥不良反應方面有著獨特的優勢。但值得注意的是，在對本病的治療中，特別是有狼瘡、血栓形成及流產病史的患者，更應重視早期防治，并實時監測aPL抗體，評估疾病活動情況，在西醫治療的基礎上充分發揮中醫中藥的優勢。但目前中醫中藥治療停留在臨床療效觀察階段，尚缺乏中醫藥理與作用機制的深入研究，缺乏足夠的說服力，未來需要更大型的基礎研究提供依據，以填補中醫中藥在治療本病方面的理論空白，以發揮中西醫結合診療的廣闊前景。