伏諾拉生在幽門螺桿菌根除中的應用

高雯雯 張翔 王倩 尹雁惠 王潞

濟南市中心醫院臨床藥學科 250013

據報道，世界上約有50%的人感染幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp），Hp感染后通常無臨床癥狀，但可引起慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌等疾病［1-3］。2019年我國最新發布的《中國幽門螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識意見》［4］中明確提出Hp感染是胃癌最重要的、可控的危險因素，根除Hp可降低胃癌發生風險。二十多年前，以質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）為基礎的方案被作為根除Hp感染的一線方案，PPI、阿莫西林和克拉霉素三聯療法已在世界各地廣泛應用［5-6］。然而，近年來Hp對抗菌藥物特別是克拉霉素和甲硝唑的耐藥率增加，導致根除率逐漸降低［7-8］。為了提高根除率，多種治療方案被提出，包括含鉍四聯方案、延長治療時間（10～14 d）、提高藥物劑量等［9-10］。研究表明，Hp的存活和生長嚴格依賴于胃內的pH，所以充分的酸抑制對于根除Hp是十分重要的［11］。Sugimoto等［12］研究發現在Hp根除成功的患者中24 h胃pH值多在5.0～7.6，根除失敗的患者pH值多在2.2～6.2，這表明較高的胃pH是成功根除Hp的重要條件。近年來，伏諾拉生被廣泛應用于Hp的根除治療中［13-16］。伏諾拉生能更強、更持久的抑制胃酸分泌［17-18］，因此，以伏諾拉生為基礎的根除方案有望提高Hp的根除率。本文主要綜述伏諾拉生的抑酸特點及其在Hp治療中的臨床應用及安全性，旨在幫助于臨床醫生更好地了解伏諾拉生在根除Hp方面的作用，為Hp治療提供更多有價值的依據。

1 伏諾拉生的抑酸特點

伏諾拉生一種新型的鉀離子競爭性拮抗劑（potassium-competitive acid blocker，PCAB），經胃腸道吸收后聚集在壁細胞分泌小管中，瞬間質子化并以離子形式與H-K-ATP酶的鉀離子結合位點，阻斷該酶的構象改變，使其無法完成氫鉀交換，從而抑制胃酸分泌［19-20］。伏諾拉生是一種堿性化合物，pKa值為9.06～9.30。并且在酸環境中比較穩定，這使得其能在分泌小管中以更高的濃度聚集［21-22］。伏諾拉生不需要酸活化，血漿半衰期長，據報道，第1天和第7天給藥后，血漿半衰期分別為5.7 h和7.0 h［23］。更重要的是，伏諾拉生主要通過CYP3A4代謝，因此其抑酸作用受CYP2C19基因型的影響可能更小［24］。這些特點使得伏諾拉生對H-K-ATP酶具有更快、更強、更穩定的抑制作用。一項隨機、開放、2周期交叉研究中，伏諾拉生20 mg，1次/d，治療第1天和第7天胃內平均pH分別為5.2和6.1，胃內pH≥4持續時間所占的比例分別為71.4%和85.8%，而艾司奧美拉唑（20 mg，1次/d）胃內平均pH分別為3.0和4.7，胃內pH≥4持續時間所占的比例分別為23.9%和61.2%［18］。另一項的研究得出相似的結論，伏諾拉生20 mg，1次/d，持續7 d，維持胃內pH≥4和5持續時間占比分別為85.3%和78.6%［23］。此外，伏諾拉生的抑酸強度也不受CP2C19基因型的影響［25］。綜上，伏諾拉生在根除Hp方面可能具有更高的潛力。

2 伏諾拉生根除Hp的臨床效果

盡管目前所有的指南都推薦以PPI為基礎的方案來根除Hp，但這類方案仍有一定的局限性，最重要的是根除率的下降。伏諾拉生對胃酸的抑制作用更強，持續時間更長，為更好地根除Hp提供了一定的理論依據，目前以伏諾拉生為基礎的Hp根除臨床試驗已有報道。

2.1 以伏諾拉生為基礎的一線治療 在一項隨機對照試驗中，比較了伏諾拉生（20 mg，2次/d）與PPI（雷貝拉唑20 mg或蘭索拉唑30 mg，2次/d）的治療效果［26］。兩組都是聯合阿莫西林（750 mg，2次/d）和克拉霉素（200 mg或400 mg，2次/d），根除率分別為95.8%和69.6%（P＝0.000 03）。另一項研究中伏諾拉生、阿莫西林和克拉霉素三聯療法治療7 d的根除率為90.8%，以PPI（艾司奧美拉唑或雷貝拉唑）為基礎的治療方案的根除率為68.4%～77.5%［27］。近期的1篇納入3個隨機對照臨床試驗、897例患者的meta分析也比較了以伏諾拉生和PPI為基礎的三聯方案的治療效果，結果顯示兩組的根除率分別為91.4%和74.8%（P＜0.05）［28］。

2.2 以伏諾拉生為基礎的二線治療 在一項Ⅲ期、隨機、雙盲、多中心、平行試驗中，受試者分別接受伏諾拉生（20 mg，2次/d）或蘭索拉唑（30 mg，2次/d）聯合阿莫西林（750 mg，2次/d）、克拉霉素（200 mg或400 mg，2次/d），治療7 d［29］。作為一線治療方案，兩組的Hp根除率分別為92.6%和75.9%。50例（蘭索拉唑組36例，伏諾拉生組14例）根除失敗的患者接受伏諾拉生（20 mg，2次/d）、阿莫西林（750 mg，2次/d）和甲硝唑（250 mg，2次/d），作為二線治療方案，治療7 d的根除率為98.0%。Inaba等［30］研究了在一線雷貝拉唑（10 mg，2次/d）、阿莫西林（750 mg，2次/d）和克拉霉素（400 mg，2次/d）7 d治療失敗后，伏諾拉生（20 mg，2次/d）、阿莫西林（750 mg，2次/d）和克拉霉素（400 mg，2次/d）的7 d治療方案作為二線治療的效果。結果表明，對于以雷貝拉唑為基礎的治療失敗的患者中，70.2%的患者通過以伏諾拉生為基礎的治療成功根除。

2.3 以伏諾拉生為基礎的三線治療 Sue等［14］進行了一項前瞻性隨機試驗，該試驗比較了以伏諾拉生和PPI為基礎的治療方案在三線治療中的效果。伏諾拉生和PPI聯合阿莫西林、克拉霉素作為一線治療方案，一線治療失敗后將克拉霉素替換為甲硝唑進行二線治療。若二線治療失敗，伏諾拉生和PPI分別聯合阿莫西林、西他沙星，2次/d，連續7 d作為三線治療方案。意向性分析顯示三線治療中兩組根除率分別為75.8%和53.3%（P＝0.071），符合方案集分析顯示兩組根除率分別為83.3%和57.1%（P＝0.043）。

2.4 伏諾拉生在克拉霉素耐藥菌株中的治療 一項meta分析比較了伏諾拉生和PPI分別聯合阿莫西林、克拉霉素7 d治療方案對克拉霉素耐藥患者的根除率［31］。該meta分析包括2個隨機對照試驗和3個隊列研究，共1 599例患者。亞組分析顯示，隨機對照試驗中兩組的根除率分別為82.0%和40.0%，在觀察性研究中，兩組的根除率分別為80.8%和41.8%。對于克拉霉素耐藥菌株，以伏諾拉生為基礎的三聯方案明顯優于以PPI為基礎的治療方案。

3 伏諾拉生的安全性

一項前瞻性試驗研究了在2015年9月至2017年2月以伏諾拉生為基礎的三聯療法根除Hp的安全性［32］。結果表明，該方案總體不良反應發生率為3.09%，常見的不良反應為腹瀉、惡心、吞咽困難、糞便軟和皮疹，發生率分別為0.73%、0.73%、0.55%、0.36%和0.36%，研究結束時，所有不良反應都得到相應的處理，并且沒有嚴重不良反應的出現。Lyu等［28］的meta分析顯示，與以PPI為基礎的三聯療法相比，以伏諾拉生為基礎的三聯療法患者耐受性更好。

4 結 論

伏諾拉生作為新型抑酸藥物，能更快、更強、更持久地抑制胃酸分泌。迄今為止，國外大部分的研究數據表明以伏諾拉生為基礎的治療方案對根除Hp是安全、有效的。然而，目前的研究主要在日本進行，還需要更多的臨床試驗來證實其在不同地區和人群中的療效和安全性。