針刺治療卒中后抑郁癥的機制研究進展*

蔡 媧，高 行，魏溪芳，張 堃，劉 冉，張靜若，沈衛東

（1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203；2.嘉興市中醫醫院，浙江 嘉興 314001）

卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）作為腦卒中后遺癥中的神經精神類并發癥，相關的臨床研究始于Martin Roth、Folstein和Robinson等學者，其將PSD與心腦血管疾病的關聯度、腦卒中患者的抑郁癥易感度及PSD的行為學癥狀進行了首次的研究和分析。近年來，最新的系統評價研究[1]顯示有將近30%的患者會在卒中后5年內出現抑郁癥的癥狀。同時，研究顯示腦卒中后死亡率與PSD的發病率呈正相關，其導致心血管疾病死亡率增加。目前，臨床上治療PSD以西藥為主，包括去甲替林、曲唑酮、西酞普蘭、哌甲酯、氟西汀和瑞波西汀等，其中氟西汀的使用率最高，西藥對于減輕PSD的癥狀有一定療效，但其仍存在極大的副作用，如增加腦出血[2]、中風、心肌梗死的概率[3]。心理護理和干預也可改善PSD的癥狀[4-5]，但療效不持久。前期臨床研究結果顯示，針刺能有效地改善PSD的抑郁癥狀，其效果優于西藥，具有副作用小、療效持久的優點，值得進一步的研究和推廣。目前，有關針刺治療抑郁癥的作用機制尚不明確，本文收集了近23年（1997—2020年）來中國知網、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫中有關針刺治療抑郁癥的臨床和機制研究并進行歸納分析，擬將針刺治療PSD癥的機制研究總結如下。

1 調節神經遞質

1.1 調節單胺類神經遞質和受體前期研究顯示，PSD患者皆會出現中樞單胺類神經遞質失調[6-7]。單胺類神經遞質包括多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）和5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）等；單胺類神經遞質受體包括去甲腎上腺素α2受體（NEα2R）、5-羥色胺1A受體（5-HT1AR）和5-羥色胺轉運體（5-HTT）。PSD損傷腦干和其他結構可以升高NEα2R和5-HT1AR的表達，降低5-HTT、5-HT和NE的含量。NE對大腦內部的獎勵系統、學習區域和記憶區域有直接影響，對情緒有積極影響。研究表明，中樞神經系統的低水平NE可導致抑郁[8]。PSD患者出現抑郁、焦慮、失眠、內分泌失調、運動抑制等癥狀時5-HT活性降低，腦脊髓液內的5-HT濃度下降；血清5-HT濃度升高后抑郁癥狀則明顯好轉，而抑制5-HT合成會誘發抑郁癥狀[9]?？梢妴伟奉惿窠涍f質在對PSD的抑郁癥狀調節中具有重要的作用。大量基礎研究[10-12]表明針刺能通過增加大鼠腦區或血漿單胺類神經遞質DA、NE和5-HT的含量來改善PSD大鼠的抑郁癥狀。臨床研究[13-15]亦表明針刺可以通過提高患者血清DA、NE和5-HT水平來改善腦卒中后患者的抑郁癥狀。其他研究者[11-12]亦發現針刺能降低NEα2R、5-HT1AR的表達量，升高5-HTT的含量，進而調節NE和5-HT含量，從而發揮其抗抑郁的療效。

1.2 調節氨基酸類神經遞質抑郁癥的發病與谷氨酸（Glu）與γ-氨基丁酸（GABA）變化有關。GABA表達增多具有神經毒作用，腦缺血使興奮性氨基酸增加，胞內Ca2+聚集，導致神經元死亡，進而加重抑郁。氨基酸類神經遞質分為興奮性[如谷氨酸（Glu）]和抑制性[如γ-氨基丁酸（GABA）]。有研究[16]發現針刺可降低Glu含量，緩解PSD癥狀。其他研究者[17]發現針刺對PSD患者的作用機制與調節GABA水平有關。

2 改善神經內分泌功能紊亂

PSD與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的調節功能紊亂有關[18]。PSD屬于卒中后患者的應激反應之一，其會打破HPA軸的內穩態機制并令HPA軸功能亢進，其嚴重程度與促腎上腺皮質激素（ACTH）升高、皮質醇增多、GR失敏呈正相關。PSD患者血中ACTH、皮質醇的濃度增高與腦卒中初期嚴重的腦組織破壞和逐漸的慢性負性應激導致HPA軸異常活躍有關。研究[19]發現針刺可明顯降低PSD患者的ACTH、皮質醇水平，可見針刺能夠通過抑制HPA軸功能亢進來改善PSD。

3 保護神經元、促進神經再生功能

腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）可通過維持中樞神經元的生存、生長和分化來抑制海馬神經元凋亡，從而保護大腦免于缺血性損傷[20]。研究[21]發現針刺可顯著提升PSD患者血清BDNF水平。研究[16]表明針刺可通過提升BDNF水平來促進中樞神經再生功能，從而緩解PSD的癥狀。另有研究[22]發現電針可促進PSD大鼠腦細胞生長因子EGF、BFGE的表達。亦有研究[23]發現電針可激活中風后抑郁大鼠海馬區Shh-Gli1信號通路，增加Bcl-2表達，減少Bax表達，并增加Bcl-2/Bax比率，對海馬神經元凋亡有保護作用，進而改善PSD的抑郁癥狀。

4 降低炎癥因子、減少氧化應激損傷

研究[24]顯示，腦卒中后促炎性細胞因子表達上升與PSD的發生發展有關。炎性細胞介質如IL-1β、IL-6和TNF-α等增多導致體內炎癥反應增強，遞質受體對5-HT再吸收攝取被強化，導致神經遞質的失衡，提示炎癥因子可能與PSD的發生有關。多項研究[25-29]表明針灸能夠通過減少促炎性細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平來減輕PSD的抑郁癥狀。炎癥反應可激活氧化應激反應，使SOD、GSH等抗氧化酶減少，氧化產物增多，線粒體功能受損，進一步加重炎癥反應，升高氧化產物水平，進而加重PSD。另有研究[28]表明針刺能夠通過增加抗氧化物SOD、GSH水平，減少氧化產物MDA的產生來減少氧化應激損傷，從而減輕PSD的抑郁癥狀。

5 其他相關機制

5.1 調節同型半胱氨酸水平研究[30]表明血清同型半胱氨酸（Hcy）可破壞NE能神經元及5-HT能神經元，導致神經毒性產物增多并影響神經元的正常功能，進而加重PSD的癥狀。研究[31]發現針刺可通過調節血清Hcy的代謝來改善PSD。

5.2 調控胰島素樣生長因子-1水平在正常情況下，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）在體內維持相對濃度。但是，當IGF-1濃度過度異常，則會引起情感類相關疾病出現[32]。IGF-1的異常表達通過與HPA軸的反饋機制而作用于單胺類神經遞質而致PSD發生發展。研究[33-35]發現針刺治療卒中后抑郁與下調IGF-1水平有關。

5.3 調節S100B蛋白濃度S100B蛋白是由存在于腦部中樞神經系統的星形膠質細胞釋放的神經營養因子，S100B與5-HT能神經纖維互相影響。高濃度S100B蛋白可產生神經毒性，阻礙海馬及前額皮層的神經再生和神經可塑性，故PSD的發生與S100B蛋白有關。研究[36]顯示針刺可減低PSD患者血清S100B蛋白濃度。

5.4 調控鐵蛋白含量在精神心理疾病中，血清鐵蛋白（SF）可引發氧化應激反應，促進抑郁的發生發展。作為腦梗死的急性反應生成物，SF參與了腦卒中后腦組織缺血狀態下的炎癥反應，而促炎性細胞因子的上調與PSD的發生明顯相關。研究[37]表明針刺可通過降低PSD患者血清SF含量來改善PSD抑郁癥狀。

6 小 結

目前，有關PSD發病機制的研究相對較少。從現有的研究來看，PSD的發病機制與心理學、社會學和生物學有關[38]。PSD與腦卒中嚴重度、身體日常功能和認知功能有密切聯系。但機體功能障礙是否與PSD的進展有關，以及腦損傷是否與功能障礙和抑郁的雙向功能有關還有待進一步研究。PSD與生物學因素有相關性：包括增多的單胺類物質[39]、HPA軸異常[40]、前額皮層回路異常[41]、神經可塑性[42]、谷氨酸神經遞質變化[43]及促炎癥因子的增多[44]。

針刺治療PSD的所有相關機制皆有內在聯系，其中神經遞質失調作為PSD發生發展的主線，其變化與神經內分泌系統紊亂，神經再生障礙，炎癥反應與氧化應激反應，以及其他可能機制皆有一定的關聯。神經遞質包括單胺類神經遞質和氨基酸類神經遞質，其改變量與PSD的抑郁癥狀改善程度相關。調控神經內分泌系統、減少神經再生障礙、抑制炎癥反應與氧化應激反應是神經遞質改變的上行通路，可起到改善PSD的目的。

大量臨床研究已證實針灸治療PSD臨床療效確切，但針刺治療PSD的機制研究較少，原因如下：（1）目前卒中后抑郁癥的發病機制尚未完全闡明，因此目前針刺治療PSD的機制研究從各個角度入手，缺乏系統性，尚無定論；（2）針刺治療PSD的穴位選擇、操作手法、時間、頻率均無統一標準，故相關的機制研究難以平行比照；（3）大多數針刺治療PSD的機制研究的研究方法單一，僅僅是對某一個指標的測定，機制研究有待深入。今后的研究應更加提升科學性和質量，從而挖掘針刺治療PSD的確切機制，為針刺治療PSD提供科學依據，以期更好地指導臨床應用。