粒細胞缺乏期以腹部癥狀為首發(fā)感染表現(xiàn)的臨床分析

李曉飛 王靜

1濱州醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，山東 264003；2煙臺毓璜頂醫(yī)院重癥醫(yī)學科，山東 264000

化療是惡性血液病主要治療方法之一，骨髓抑制是最常見的化療劑量限制性毒性，粒細胞減少通常在接受化療后7～12 d內(nèi)發(fā)生，這個周期可能因為化療藥物的不同而有所差異。如應用抗代謝藥物之后7～14 d，中性粒細胞出現(xiàn)最低谷，在7～21 d恢復，其中中性粒細胞減少癥非常常見，其減少程度、持續(xù)時間與患者感染甚至死亡風險直接相關［1］。不同程度的中性粒細胞減少癥有著不同的感染危險性，例如輕度中性粒細胞減少癥一般無感染危險，而重度中性粒細胞減少癥有著高感染危險，是需要緊急處理的臨床急癥［2］。

患者出現(xiàn)腹部癥狀是腫瘤患者化療后粒細胞缺乏期發(fā)生嚴重感染的臨床表現(xiàn)之一，在化療藥物的毒性作用、粒細胞缺乏以及一些患者腫瘤細胞對腸壁的浸潤的綜合因素的作用下，腸道黏膜功能障礙，易于微生物的入侵、出血、壞死、腸壁擴張使血供不足，通透性增加，細菌、病毒、真菌的侵入而引發(fā)感染［3-5］，常見致病菌為革蘭陰性桿菌。

本研究回顧性分析煙臺毓璜頂醫(yī)院2010年1月至2021年3月期間化療后粒細胞缺乏期以腹部癥狀為首發(fā)感染表現(xiàn)的35例惡性血液病患者的臨床特點及實驗室、影像學檢查，進行總結(jié)分析，從而為臨床診治粒細胞缺乏期以腹部癥狀為首發(fā)感染表現(xiàn)的患者治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 基本資料 回顧性分析煙臺毓璜頂醫(yī)院2010年1月至2021年3月期間化療后粒細胞缺乏期以腹部癥狀為首發(fā)感染表現(xiàn)的35例惡性血液病患者，觀察并記錄其臨床特征、實驗室及影像學檢查結(jié)果的特點。入選的35例患者中，男20例，女15例，中位年齡42歲（18～77歲）。血液系統(tǒng)疾病包括急性髓系白血病（AML）21例，急性淋巴細胞白血病（ALL）9例，淋巴瘤5例。

1.2 入選標準 患者化療后需出現(xiàn)粒細胞缺乏，中性粒細胞≤0.5×109/L，且期間均有腹部癥狀，包括不明原因腹痛、腹脹、咽痛、吞咽不適、惡心、嘔吐、返酸、呃逆、腹瀉等癥狀，體征可發(fā)現(xiàn)腹部無固定部位壓痛、腸鳴音亢進、腹肌緊張等，滿足上述一項或幾項。發(fā)熱患者要求口腔溫度單次測定≥38.3℃（腋溫≥38.0℃）或≥38.0℃（腋溫≥37.7℃）持續(xù)超過1 h。發(fā)熱均需在腹部癥狀及體征出現(xiàn)之后的患者。排除有明顯肺部感染患者。

1.3 主要觀察指標 粒細胞缺乏期發(fā)熱情況，腹部臨床表現(xiàn)包括腹痛、腹脹、咽痛、吞咽不適、惡心、嘔吐、返酸、呃逆、腹瀉，體征有腹部壓痛，聽診腸鳴音減弱或消失、腹肌緊張等情況。實驗室檢查：白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、電解質(zhì)、降鈣素原、C反應蛋白（CRP）、1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）、半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）、血培養(yǎng)及大便培養(yǎng)。影像學檢查：胸部CT、腹部彩超等。

2 結(jié) 果

2.1 腹部情況 35例患者化療后粒細胞缺乏期間，并發(fā)腹部癥狀表現(xiàn)為不明原因腹痛（9例）、腹脹（5例）、吞咽不適（2例）、惡心（5例）、嘔吐（2例）、返酸（6例）、呃逆（3例）、腹瀉（3例）等癥狀，體征表現(xiàn)為腹部無固定部位壓痛（23例）、腸鳴音亢進（9例）、腸鳴音減弱（2例）、腹肌緊張（1例）等。

2.2 發(fā)熱情況 35例患者化療后粒細胞缺乏期，其中30例腹部癥狀及體征出現(xiàn)4～24 h后才有發(fā)熱（39.0～40.2℃），5例患者始終未發(fā)熱。其中38～39℃8例、39～40℃20例、40～41℃2例，且熱峰時間較長，均大于2 h。

2.3 實驗室結(jié)果 35例患者實驗室檢查提示CRP增高35例（110～300 mg/L）（正常＜5 mg/L）、降鈣素原增高35例（0.55～88.90μg/L）（正常＜0.05μg/L），G試驗、GM試驗無異常，4例糞培養(yǎng)陽性（大腸埃希氏菌3例、彎曲菌1例），6例血培養(yǎng)陽性（大腸埃希氏菌2例、肺炎克雷伯桿菌2例、大腸桿菌1例、肺炎鏈球菌1例）。

2.4 影像學結(jié)果 35例患者中有21例患者出現(xiàn)腹部CT改變，表現(xiàn)為脂膜炎性改變（11例）、腸腔脹氣（4例）、腸管積氣（3例）及腸管增厚（3例）等，有2例患者同時合并肺部CT改變，提示輕度炎癥伴少量胸腔積液，其余19例肺部CT無異常。

2.5 中性粒細胞減少情況 35例患者化療后均出現(xiàn)粒細胞缺乏，其中中性粒細胞≤0.5×109/L 22例，中性粒細胞≤0.2×109/L 13例。

3 討 論

化療為惡性血液系統(tǒng)疾病常用治療手段，但化療同樣存在較多的并發(fā)癥，如骨髓抑制，期間會發(fā)現(xiàn)粒細胞缺乏，繼而并發(fā)感染的發(fā)生，多數(shù)患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，但仍有部分患者處于粒細胞缺乏期以腹部癥狀和體征為感染表現(xiàn)形式，不同程度的中粒細胞減少癥有著不同的感染危險性，例如輕度中性粒細胞減少癥一般無感染危險，而重度中性粒細胞減少癥有著高感染危險，是需要緊急處理的臨床急癥，國內(nèi)外報道死亡率30%～70%不等［6-7］。

粒細胞缺乏期合并腹部癥狀的病變可能涉及的部位包括空腸、回腸、結(jié)腸甚至全消化道［8］，且難以發(fā)現(xiàn)具體部位及感染程度，病情較隱秘，35例患者中發(fā)生率由高到低的腹部癥狀依次為腹痛、腹脹、返酸、惡心、呃逆、腹瀉、吞咽不適、嘔吐，腹痛發(fā)生率最高，但無特異性，部位不固定，可局部疼痛，也可全腹疼痛，且很少伴有腹瀉。發(fā)生率由高到低的體征依次為無固定部位壓痛、腸鳴音亢進、腸鳴音減弱、腹肌緊張。其中腹部CT有異常發(fā)現(xiàn)的21例中依次表現(xiàn)為脂膜炎性改變、腸腔脹氣、腸管積氣及腸管增厚等表現(xiàn)，其中脂膜炎性改變占多數(shù)，可引起重視，同時本組患者中合并嚴重肺部異常的較少見。

粒細胞缺乏期起初以腹部癥狀為主，后期出現(xiàn)發(fā)熱，病因尚不明確，目前多數(shù)學者認為可能與腫瘤細胞髓外浸潤導致腸道缺血、出血、潰瘍、黏膜［9］，細胞毒藥物對胃腸道黏膜的急性損傷［10］，化療后浸潤腸壁的腫瘤細胞被破壞，引起組織的炎性反應，可發(fā)生組織的壞死［11］，隨后發(fā)生滲出、增殖、纖維化，腸道黏膜功能障礙，易于微生物的入侵等因素有關［12-14］。本研究中35例患者雖然處于化療后粒細胞缺乏期，但并不是所有患者均有發(fā)熱，其中30例患者出現(xiàn)發(fā)熱，5例患者始終未發(fā)熱，且為腹部癥狀及體征出現(xiàn)4～24 h后才有發(fā)熱，體溫在39.0～40.2℃之間，均以高熱為主，且熱峰時間較長，均大于2 h；所有患者炎性指標均有明顯增高，符合感染表現(xiàn)，且6例患者血培養(yǎng)陽性，4例糞培養(yǎng)陽性，提示以腹部癥狀為首發(fā)感染表現(xiàn)的患者病情較重，故針對這類患者應及時采集炎性指標及相關微生物學檢查。同時粒細胞缺乏期應避免測定直腸溫度和直腸檢查，以口腔及腋窩溫度為準，及早準確地發(fā)現(xiàn)發(fā)熱患者。

針對上述患者如何選擇抗生素治療，一項前瞻性研究分析了2018年10月20日至2020年3月20日來自全國11家血液病中心發(fā)生粒細胞缺乏伴發(fā)熱的連續(xù)血液病患者發(fā)熱情況及危險性因素［15］。多因素分析顯示中心靜脈置管、胃腸道黏膜炎、既往90 d內(nèi)暴露于廣譜抗生素和粒細胞缺乏持續(xù)時間＞7 d是粒細胞缺乏伴發(fā)熱的危險因素［16］，在我國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者中，能夠明確感染部位者占54.7%，最常見的感染部位是肺，其后依次為上呼吸道、肛周組織、血流感染等［17］。能夠明確感染微生物的比例為13.0%，致病菌以革蘭陰性菌為主，占全部細菌總數(shù)的54.0%，目前我國粒細胞缺乏患者感染的常見革蘭陰性菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動桿菌；常見革蘭陽性菌包括表皮葡萄球菌、腸球菌（包括耐萬古霉素腸球菌）、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、凝固酶陰性葡萄球菌。本研究中發(fā)現(xiàn)的病原微生物均為革蘭桿菌感染，符合相關研究報道，32例患者給予經(jīng)驗性抗桿菌治療后，腹部癥狀、體征及發(fā)熱均得到控制，但仍有3例患者體溫控制不佳，是否加用抗球菌治療，依據(jù)美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡（NCCN）抗球菌用藥指征［18］：導管相關感染、培養(yǎng)陽性、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或者耐青霉素肺炎球菌、有不明原因休克及軟組織感染，本3例患者中雖然均未出現(xiàn)上述表現(xiàn)，但經(jīng)抗桿菌治療72 h后給予聯(lián)合抗球菌治療后取得一定療效，故何時選擇抗球菌治療仍至關重要。

總結(jié)，對于粒細胞缺乏時，發(fā)熱并不是感染的唯一癥狀，當患者出現(xiàn)不明原因腹痛、腹脹、咽痛、吞咽不適、惡心、嘔吐、返酸、呃逆、腹瀉等癥狀，查體發(fā)現(xiàn)腹部無固定部位壓痛、腸鳴音亢進、腹肌緊張等體征時，要警惕感染的發(fā)生，積極完善實驗室及影像學檢查，依據(jù)當?shù)啬退幬ｋU因素、病原菌和耐藥流行病學數(shù)據(jù)及疾病的復雜性對患者進行個體化評估，經(jīng)驗性搶先應用抗感染藥物治療，降低患者病死率。

最后需要強調(diào)的是對于粒細胞缺乏期患者，尤其要注意以下幾點。1、注意手衛(wèi)生，勤洗手。2、保持空氣清新，室內(nèi)常通風。3、不與他人共用食物、杯子、餐具或其他日用品。4、避免接觸感冒的人員或?qū)櫸铮乐乖黾痈腥撅L險。5、加強口腔、衛(wèi)生清潔，勤漱口，遵循醫(yī)護人員指導；避免口腔感染；女性注意會陰部衛(wèi)生。6、避免進食未煮熟的肉類、蛋類及海鮮。7、加強營養(yǎng)，鼓勵進食高營養(yǎng)、易消化的食物，避免生冷刺激性食物。8、預防腹瀉、便秘，避免皮膚黏膜等損傷及感染。