活血化瘀藥聯(lián)合開竅藥在抗腦瘤中的思考與應(yīng)用*

劉歡，張紅，陳孟溪

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長沙 410208 2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南長沙 410007

腦瘤包括原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤和繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤是源于顱內(nèi)各組織的惡性腫瘤，其中以膠質(zhì)瘤最為常見，繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤則是由身體其他部位的腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)而成。目前針對腦瘤的西醫(yī)治療方式主要有手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫治療等。但臨床大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)最佳時機且術(shù)后易復(fù)發(fā)，放療由于腦部富含豐富神經(jīng)以及化療由于血腦屏障的存在而受限制且不良反應(yīng)大，靶向及免疫治療目前仍處于探索中。近年來，隨著臨床觀察及實驗廣泛開展，中醫(yī)藥在治療腦瘤方面受到了許多越來越多醫(yī)家及患者重視。其中活血化瘀藥及開竅藥分別在抗腦瘤及促進藥物透過血腦屏障中發(fā)揮重要作用，但對這兩類中藥臨床中也存在著許多爭議，如加劇腫瘤細胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險等。

活血化瘀藥應(yīng)用于腦瘤的理論依據(jù)

1 與血瘀證相關(guān)的中醫(yī)發(fā)病機制

傳統(tǒng)中醫(yī)理論體系中并無腦瘤這一病名，多根據(jù)其癥狀將其歸為中醫(yī)學(xué)中的“頭痛”“頭風(fēng)”“眩暈”等范疇。對于腦瘤的病因病機，目前諸醫(yī)家尚未達成統(tǒng)一的共識，臨床用藥時也各有側(cè)重。但總體上可將其歸納為以肝脾腎虛為本，痰、氣、瘀、毒邪為標的虛實夾雜的發(fā)病機制。

瘀血貫穿于腦瘤發(fā)生發(fā)展整個過程，早有古代醫(yī)家就已明確指出瘀血是瘤疾形成的必不可少條件之一。《素問·舉痛論》記載：“血氣稽留不得行，故宿昔而積成矣”。《圣濟總錄》言：“瘤之為義，留滯不去也”。清末醫(yī)家唐宗海曾在《血證論》中敘述云：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為癥瘕”。至于瘀血的成因是多方面的，總體可歸納為以下兩個方面：一則因虛致瘀，腦瘤患者，或先天腎精虧虛，或肝血不足，或脾胃虛弱，或久病耗損，致腦竅氣虛血損，血行無力，壅遏脈道，滯而成瘀，瘀久則結(jié)為腫塊。二則因?qū)嵵吗觯K腑功能失調(diào)或虛邪賊風(fēng)犯腦，導(dǎo)致氣機郁滯，痰濕內(nèi)停，氣為血帥，血隨氣行，氣不行則血不暢；血不行則為水，水不行則為瘀，津血同源而痰瘀互生。是故瘀血既是病程發(fā)展的病理產(chǎn)物，也是發(fā)生腦瘤的病因。

2 與血液高凝狀態(tài)相關(guān)的現(xiàn)代研究機制

惡性腫瘤可使機體的血液處于高凝狀態(tài)，早在20世紀80年代就有學(xué)者對癌癥病人的血液流變性進行觀察，發(fā)現(xiàn)80%以上腫瘤患者呈現(xiàn)血液高黏狀態(tài)[1]。腫瘤病人血液高黏狀態(tài)的發(fā)生機制并不十分明確，主要認為與癌細胞加劇血小板聚集、癌細胞本身釋放的促凝因子、腫瘤血管內(nèi)皮細胞損傷、凝血系統(tǒng)被激活等有關(guān)[2-5]。血液高凝狀態(tài)又可促進腫瘤細胞的增殖分化及轉(zhuǎn)移[6]。據(jù)相關(guān)實驗研究發(fā)現(xiàn)，血液高凝狀態(tài)可導(dǎo)致凝血酶的產(chǎn)生，而凝血酶可激活多種信號傳導(dǎo)通路促進腫瘤新生血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移[7]。

3 活血化瘀藥在腦瘤中的的作用機制

有學(xué)者對中醫(yī)治療原發(fā)性腦瘤文獻進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)位于前三位藥物的分別是補益藥、清熱藥、活血化瘀藥，且其中川芎的用藥頻次居于第一位[8]。已有許多文獻證實腫瘤患者采用活血化瘀法治療能通過抑制血小板活性、抗凝、促進纖溶等達到改善血液高凝狀態(tài)、阻斷血管生成等目的，間接或直接抑制、殺滅腫瘤細胞[9-11]。

開竅藥應(yīng)用于腦瘤的理論依據(jù)

1 開竅藥引藥入腦的中醫(yī)機制

尤在涇在《醫(yī)學(xué)讀書記》明確指出：“兵無向?qū)В瑒t不達賊境；藥無引使，則不通病所。”開竅藥，性多辛香走竄，具有通關(guān)開竅，引藥上行之功，常用于治療腦疾。如麝香、石菖蒲、冰片等均是通關(guān)利竅之上品，古人早在典籍中有明確記載，《本草綱目》云：“麝香走竄，能通諸竅之不利”。《本草本義》言：“石菖蒲使耳目聰明，九竅通利。”《本草經(jīng)疏》指出冰片“性善走竄開竅，無往不達”。腦瘤病人多清竅不利，芳香開竅藥不僅能醒腦開竅，與活血藥協(xié)同，可促活血藥物上行以達宿結(jié)于顱內(nèi)的癌灶發(fā)揮抗腫瘤之效。

2 開竅藥對血腦屏障的現(xiàn)代作用機制

藥物入腦第一步就要經(jīng)過血腦屏障，它能夠阻止水溶性以及大分子藥物進入腦組織，致使腦瘤患者治療效果欠佳。但是研究發(fā)現(xiàn)，開竅藥在腦內(nèi)有較高濃度的分布且停留時間長；其有效成分主要為脂溶性強、分子量極小的揮發(fā)性成分，易透過血腦屏障[12-13]；并且能夠過抑制或誘導(dǎo)各種通路，如抑制P-糖蛋白的表達、降低Ca2+濃度等改變血腦屏障的通透性促進其他藥物進入腦內(nèi)，增加腦組織中治療藥物的濃度[14-16]。如有研究表明，石菖蒲、冰片可以通過下調(diào)P糖蛋白的表達、升高5-羥色胺 （5-HT）等促進血腦屏障的開放[17-20]。

合理運用活血化瘀藥及開竅藥

見瘀之證，方可行瘀。若是活動性出血者，活血法乃大忌。腦瘤患者體質(zhì)虧虛甚者，恐不耐攻伐，反致邪寇擴散，也當(dāng)慎用活血之法。此外，本文取開竅之品，意在助藥物上行于腦，故非神昏救急者亦可用之，然劑量當(dāng)斟酌用之，否耗散正氣。

1 西診中治

除了中醫(yī)傳統(tǒng)的望、聞、問、切四診之外，借用現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)手段能夠輔助中醫(yī)更細致更微觀的了解病情以做到合理用藥，對于使用活血藥的患者，可通過觀測血常規(guī)、凝血功能及血脂這些指標合理加減活血藥物的劑量；此外，若患者免疫指標下降者，可適當(dāng)予以扶正之品，且慎用破血行瘀之法。西醫(yī)診斷，中醫(yī)治療，相輔相成，消癥有度。

2 隨證選類

活血化瘀藥依據(jù)其作用的不同，分活血止痛、活血通經(jīng)、活血療傷及破血消癥之屬。瘀血致頭痛甚者，偏用延胡索、川芎等活血止痛；瘀血致經(jīng)行不暢，肢體麻木者，偏用桃仁、紅花等活血通經(jīng)；活血療傷之品多善治筋骨疼痛，若腦瘤晚期伴骨轉(zhuǎn)移者，可酌情伍血竭、骨碎補等止骨痛；破血消癥之品多為蟲類藥，散積力強，腦瘤初期體質(zhì)未虛，邪實結(jié)聚，可伍水蛭、虻 蟲等。

開竅藥也具化痰開竅、辛涼開竅、辛溫開竅之別，痰凝甚者，癥見頭痛，眩暈，肢體麻木，言謇，嘔吐痰涎，舌淡苔膩，脈弦，擇石菖蒲化痰開竅；熱勢甚者，癥見頭脹痛，嘔吐，口苦口渴，發(fā)熱，肢體抽搐，舌紅苔黃，脈弦數(shù)，選冰片、蘇合香辛涼開竅；寒邪甚者，癥見頭昏倦怠，形寒肢冷，大便溏稀，小便清長，舌淡苔白，脈沉無力，擇麝香辛溫開竅。故臨床擇藥時針對各類藥物的不同效用特點隨證選用。

3 恰當(dāng)配伍

腦瘤患者引起瘀血的病因及具體的病證具有多樣性。合適的配伍可祛除病因，改善癥狀，如因寒凝致瘀血者，可配伍溫里散寒、溫通經(jīng)脈之品；瘀熱互結(jié)者，當(dāng)增清熱涼血等瀉熱之屬；痰濕致瘀者，宜配祛濕化痰藥；因虛致瘀或久瘀致虛者，予以補益之品；癥瘕內(nèi)結(jié)者，可投軟堅散結(jié)藥。開竅藥辛香走竄，易傷正氣，腦瘤患者本體質(zhì)多虛，故可配伍益氣扶正之品。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，許多中藥成分具有抗腫瘤的作用，如天葵子、生南星等，可以酌情加之，且研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)配伍補氣藥、解毒藥、收斂藥可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[21]。臨床舉方選藥從不是單一選擇，恰當(dāng)?shù)呐湮槟軌蛱岣忒熜Вm應(yīng)復(fù)雜的病情，降低毒副作用。

案例分析

患者，男，68歲，2020年9月5日初診。于2020年5月發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位病變，外院行手術(shù)治療，病檢示：膠質(zhì)細胞瘤。后行伽馬刀放射治療。來診癥見：頭部刺痛，頭暈，神疲乏力，偶伴惡心嘔吐，嘔吐物多為清水痰涎，納呆，口干，言語清晰，夜寐欠安，二便調(diào)，舌體稍胖，舌質(zhì)暗紅，苔偏白膩，脈沉細。辨證：患者左腦膠質(zhì)瘤術(shù)后及放療后，攻伐之時，正氣亦傷，精氣血虧虛，清竅失養(yǎng)，故見頭暈；氣虛血行無力，瘀阻腦絡(luò)，不通則痛，故見頭部刺痛。患者脾氣虧虛，氣血運化乏源，故見神疲乏力，納呆；水谷精微難以運化輸布，痰濕內(nèi)生，故見口干，惡心嘔吐，嘔吐物多為清水痰涎；舌體稍胖，舌質(zhì)暗紅，苔偏白膩，脈沉細皆是痰瘀之象。故此辨證為脾胃虧虛，痰瘀內(nèi)阻證。選方六君子湯合通竅活血湯加減以奏健脾益胃，化痰祛瘀之效。用藥：黨參 15g，白術(shù) 15g，茯苓 12g，半夏 9g，陳皮 6g，桃仁 10g，紅花 10g，川芎 6g，赤芍 6g，石菖蒲 9g，酸棗仁 15g，神曲 9g，麥芽 6g，人工麝香 1g，大棗 3枚，生姜 6片，甘草 6g，共21劑水煎服 1劑/d，早晚溫服。

服方1月后患者復(fù)診，訴頭部刺痛，頭暈較前緩解，偶有發(fā)作，惡心嘔吐發(fā)作次數(shù)減少，食欲及睡眠有所改善，但仍覺疲倦乏力，口中黏膩。患者久病，痰瘀膠著成痼，正氣恢復(fù)較慢，故治療加強益氣化痰祛瘀之功；守方加用太子參15g，黃芪30g，制白附子10g，僵蠶5g。藥后患者訴上訴癥狀均有所改善，復(fù)查顱腦MRI為左腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療后改變，實驗室檢查無異常。現(xiàn)患者病情穩(wěn)定，定期復(fù)查，繼續(xù)于門診中藥治療。

按語：腦瘤的發(fā)生發(fā)展是正氣虧虛，邪毒內(nèi)結(jié)相互作用的結(jié)果。觀本案患者之疾苦，邪毒主要責(zé)之于虛、痰、瘀；故當(dāng)以益氣，化痰，祛瘀為治療大法。脾胃為生痰之源，方中黨參，白術(shù)，茯苓可健補脾胃而痰邪自去；半夏化痰兼能散結(jié)；氣行則痰消，陳皮理氣化痰；桃仁、紅花、赤芍、川芎活血祛淤；神曲、麥芽健胃開食；酸棗仁安神益智；人工麝香通竅，助藥物上行入腦。石菖蒲一則可助六君子湯增強豁痰化濕之功，二則輔麝香開竅助諸藥以達顱內(nèi)病所；大棗、生姜健脾和胃；甘草調(diào)和諸藥。全方針對虛、痰、瘀三個病理因素，又有麝香、石菖蒲作路引，效力專攻病所，上充腦竅，因而收效顯著。

結(jié)語

瘀血是腦瘤發(fā)生發(fā)展中的重要病理因素，活血化瘀藥在腦瘤治療中的作用毋庸置疑，但由于血腦屏障的存在，藥物入腦的濃度較低，故伍開竅之品，意在通關(guān)開竅，直通病所。臨床之癥病機復(fù)雜，治療時當(dāng)中西結(jié)合，正確選藥，活用配伍。上述所言不過皮毛，對于如何能夠更好發(fā)揮活血化瘀藥及開竅藥在抗腦瘤的功效，如何避免腫瘤轉(zhuǎn)移的爭議，尚需深思。