胃癌前病變生物標記物的最新研究進展

劉芳 劉輝

濱州醫學院煙臺附屬醫院消化內科 264000

據全球癌癥統計數據報告，胃癌位居2018 年中國發病率第3位［1］。根據國家衛生健康委員會發布的《胃癌診療規范（2018 年版）》數據報告，全球每年新發胃癌病例約120 萬，中國約占其中的40%［2］。另外有報道指出，在中國每年有1 500 萬～1 600 萬人死于胃癌［3］。胃癌的發生是多步驟、多因素綜合作用的結果。慢性淺表性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-胃癌的Correa［4］胃癌發展模式被學者廣泛接受，慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生以及上皮內瘤變被認為是胃癌發生的一系列癌前病變。但由于其臨床癥狀不典型，患者缺乏早期就診意識，導致胃癌前病變檢出率低，無法進行早期干預，多數患者進展到胃癌晚期才被發現，失去手術機會。目前胃癌前病變及胃癌診斷的金標準是胃鏡檢查及病理活檢，然而，因胃鏡檢查是侵入性操作，患者耐受性差，使其很難成為一種普查方式。因此，尋找一種創傷小、患者接受度高且能夠精準診斷胃癌前病變的生物標記物成為目前研究的熱點。

1 胃癌癌前病變現代診斷生物標記物

1.1 尾型同源盒轉錄因子（CDX2） CDX2 在食管和正常胃黏膜上皮中不表達，僅在結腸和小腸的上皮細胞中表達，除消化系統外，其他各系統正常上皮內檢測不到CDX2。Qin R 等［5］研究指出，CDX2 在正常胃黏膜及淺表性胃炎中不表達，在異型增生中的表達率為5.0%，胃癌中為48.2%，而在腸上皮化生中CDX2 表達細胞的比例高于異型增生和癌細胞，且差異有統計學意義。Kim HS 等［6］的研究表明，CDX2 在低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變和腸型胃癌中分別有73.3%、85.5%、91.1%表達，在腸上皮化生的胃黏膜標本89.7%為陽性，而在正常胃黏膜不表達。以上研究提示，CDX2的表達可能預測胃癌前病變或胃癌的發生。CDX2有望成為腸上皮化生較好的預測指標。

1.2 MicroRNAs（MiRNAs） MiRNAs 是調節蛋白質編碼基因表達的小非編碼RNA 分子，具有高度的保守性。MiRNAs已經被用于多種癌癥的預測、進展監測，如肺癌、卵巢癌、結腸癌和淋巴瘤等，近年來開始被應用于胃癌及癌前病變的研究。大約25.0%的人類MiRNAs 基因是成簇排列的［7］，人們對胃組織及血漿中的MiRNAs 水平的研究多以簇為單位。李軍和周典偉［8］發現，胃癌前病變組織及外周血中miR-379 的表達量明顯高于早期胃癌，可根據其表達量差異區分胃癌前病變及早期胃癌。Min J 等［9］的研究發現，與健康者相比，MiR-30a 在腸上皮化生和胃癌上皮細胞中表達下調。Chen J 等［10］也指出，miR-421 在癌前病變和早期胃癌患者血漿中的表達水平明顯高于健康群體。一項對腸上皮化生、胃癌及健康人群中miR-17-92的研究指出，血清miR-17-92在腸上皮化生患者中的水平相對高于胃癌患者和健康對照組，腸上皮化生患者血清中miR-17-92 水平顯著升高，而從最高水平下降時，可能提示癌癥的發生［11］。徐雪等［12］的研究結果證實，胃低級別上皮內瘤變患者外周血MiRNA-106b和MiRNA-27a的表達量均高于慢性萎縮性胃炎和胃高級別上皮內瘤變及早期胃癌患者。此外，miR-196a［13］、miR-106a［14］等也被證明可作為胃癌前病變及胃癌的診斷標記物。MiRNAs在胃癌前病變-胃癌發生發展各階段的表達并不完全呈遞增遞減趨勢，因此對其進一步研究以明確其在各階段的含量變化有助于早期發現胃癌前病變。

1.3 細胞因子 細胞因子分為促炎細胞因子（IL-1β、IL-1α、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、TNF-α、IFN-γ 等）和抗炎細胞因子（IL-4、IL-10、IL-13 等），其中一些細胞因子具有雙重作用（如 IL-10、IL-22 和 TGF-β1）［15］。細胞因子近年來在胃癌發生發展中的作用被廣泛研究。Negovan A 等［16］研究表明，IL10T-819C、IL-8-251、IL18RAP917997、IL-22 rs1179251、IL1-B-511、IL1-B-3954、IL4R-398 和IL1RN是胃癌前病變發生的預測因子。Senthilkumar C等［17］的研究指出，與健康人群相比，慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生和胃腺癌患者中TNF-α 過度表達，對TNF-α的監測可能有助于提前發現胃癌前病變。Buzzelli JN 等［18］研究提出，與健康者相比，在萎縮性胃炎、腸上皮化生和胃腺癌中，IL-11 的表達顯著增加。由此推測，細胞因子可能成為胃癌前病變及胃癌預測的分子標記物。

1.4 長非編碼RNA（LncRNA） LncRNA 是長度大于200 個核苷酸的非編碼RNA 的一個重要亞型，本身無蛋白編碼能力。以往對LncRNA 表達的研究主要集中于進展期胃癌，近年來越來越多的研究者開始關注其在癌前病變及早期胃癌中的表達。LOC389332 位于5 號染色體上，是一個內含子 LncRNA。Yu H 等［19］的研究指出，與慢性非萎縮性胃炎相比，低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變、早期胃癌和進展期胃癌組織中LOC389332 的表達明顯升高。LncRNA AI364715位于15號染色體正鏈，轉錄長度為131 nt。有研究提出，AI364715在胃癌組織中表達下調，并且在異型增生中的表達水平已經下調［20］。與胃癌相關的長非編碼RNA1（LncRNA-GC1）是 RNA Pol Ⅱ的轉錄物［21］。Guo X等［22］的研究指出，胃癌患者的循環外體LncRNA-GC1 水平明顯高于慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生患者，且lncRNA-GC1 可以有效鑒別胃癌前病變和健康人群。AF131784 是一種新型LncRNA。李琪兒等［23］的一項研究表明，與健康人群相比，在異型增生、早期胃癌、進展期胃癌中AF131784 均低表達。因此，通過對LncRNA 表達的研究可能提前發現胃癌前病變。

1.5 血管內皮生長因子（VEGF） VEGF 是血小板衍生生長因子家族中最活躍的血管生成因子，在腫瘤發生中起著重要的作用，包括VEGF-A、VEGF-C 和VEGF-D。Zhao WX 等［24］的研究指出，胃癌患者、胃癌前病變患者及健康者中血清VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D 水平依次降低。一項在小鼠模型中的研究表明，與正常胃黏膜相比，萎縮、異型增生和胃間質瘤組織中VEGF 的表達顯著增加；而在異型增生組織中VEGF 的表達顯著高于萎縮組織［25］。VEGF 近年來成為人們廣泛研究的熱點，可能在胃癌前病變-胃癌發生中起重要作用，有望成為胃癌前病變及胃癌診斷的潛在生物標記物。

1.6 DNA 甲基轉移酶 1（DNMT1） DNMT1 是 DNA 復制過程中的關鍵成員，它可以將DNA 甲基化模式從親本DNA 鏈復制到新合成的DNA 鏈上［26］，他的主要功能是維持和穩定基因的甲基化。近年來，基因甲基化在胃癌發生發展中的研究逐漸成為熱點。Ma TM 等［27］的研究指出，DNMT1 在慢性淺表性胃炎組織中幾乎不表達，但在萎縮性胃炎伴腸化生和低級別上皮內瘤變組織中表達逐漸上調，在高級別上皮內瘤變和早期胃癌組織表達明顯高于其他組織；提示DNMT1 蛋白的表達水平在胃癌前病變到胃癌演變過程中呈累積和漸進趨勢。以往Sousa JF 等［28］的研究也指出，DMBT1 在正常胃黏膜中幾乎不存在，而在腸化生和胃癌組織中表達上調。Garay J 等［29］研究證明，DMBT1 的表達在胃癌前病變的發展過程中逐漸增加。由此可以推測，DNMT1 在胃癌前病變-胃癌的發生發展中表達不同，提示其可能在胃癌前病變及胃癌診斷中具有重要意義。

1.7 某些抑癌基因 隨著分子生物學的發展，人們開始重視各種基因在胃癌發生發展中的作用，并希望通過檢測基因的表達來提早發現胃癌前病變。目前，國內外在抑癌基因方面研究較深入，早期生長反應-1（EGR-1）被認為是多種細胞的抑癌基因［30］。Park SY 等［31］提出，EGR-1在正常胃黏膜、輕度異型增生、重度異型增生、胃癌細胞中的表達隨組織學分級的增加而增加。RUNT 相關轉錄因子3（RUNX3）是RUNXs 家族的一員，在正常的發育過程中發揮著重要作用，并通過腫瘤抑制活性抑制細胞增殖。有研究證明，RUNX3 在HP 感染相關的慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生和胃癌患者黏膜組織及血清中的表達均隨病變程度的增加而增加［32］。ARID1A 位于 1p36.11 號染色體上，是 SWI/SNF 復合物的核心成員，有研究指出在慢性萎縮性胃炎、萎縮性胃炎伴腸上皮化生、低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變、胃癌組織中的表達呈遞減趨勢［33］。腫瘤抑制素M（OSM）是一種主要由活化的巨噬細胞和T 淋巴細胞分泌的糖蛋白。OSM 能抑制黑色素瘤細胞的增殖，是一種抑癌基因。由于其在STAT3 信號通路激活中的作用，OSM 參與腫瘤免疫微環境的調節［34］。有研究指出，OSM 在慢性萎縮性胃炎、低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變和早期胃癌中的表達水平逐漸升高。值得注意的是，從早期胃癌到進展期胃癌，隨著胃癌的進展，OSM 強陽性表達率逐漸降低［35］。可以推測，對胃癌前病變-胃癌的發生發展各階段基因水平的研究有望提高胃癌前病變及胃癌的診斷率。

2 總結

胃癌前病變-胃癌的發生發展是一個緩慢長期的過程，研究者提出若能早期診斷和治療胃癌前病變有望阻斷胃癌的發生。近年來，生物標記物作為新型的胃癌前病變診斷方法被廣泛研究。本文僅就近年來研究較多的生物標記物進行綜述。盡管上述生物標記物在胃癌前病變-胃癌發展不同階段中有特異性表達，至今尚未找到一種理想分子為胃癌前病變所專用。上述研究大多為小樣本，因此，未來仍需要大樣本的生物統計學與臨床實踐來進一步驗證這些生物標記物在胃癌前病變診斷中的作用。