中醫藥治療原發性肝癌的作用機制*

涂爽爽，郭卉

天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津300380

原發性肝癌（簡稱肝癌）是發病率較高的惡性腫瘤之一。有調查顯示，2018年全球有84.1萬人新確診為肝癌，死亡78.1萬例，分別占所有癌癥發病和死亡的4.7%和8.2%，是臨床死亡率較高的疾病之一［1-2］。傳統治療手段如肝切除術、TACE、放療、化療等有一定的局限性，大多數治療后容易復發及轉移，其中肝切除術后5年腫瘤復發率為40% ～70%［3］。多器官轉移［4］、嚴重的并發癥是肝癌預后不良的主要原因。中醫對肝癌認識充分，治療經驗豐富，在肝癌的治療中具有抗腫瘤、逆轉耐藥、提高免疫功能、改善臨床不適癥狀等積極的作用。現對中醫藥治療肝癌的作用機制進行綜述。

1 抗腫瘤治療

1.1 抑制肝癌細胞增殖、誘導肝癌細胞凋亡細胞凋亡是一個由基因調控的復雜過程，它和細胞增殖共同參與維持內環境的穩定［5］。癌細胞基因在一定誘因下被激活，使細胞分裂不受控制，不斷增殖［6］。因此，通過抑制肝癌細胞的增殖，誘導其凋亡可阻止肝癌的發展。近年來，通過對中藥分子學實驗研究發現，中藥通過多種途徑來抑制肝癌細胞的生長、誘導癌細胞凋亡。

沈文華等［7］將白頭翁總皂苷堿水解產物（PASHS）作用于人肝癌SMMC-7721細胞，發現PASHS可將人肝癌細胞SMMC-7721的生長阻滯在S期來抑制細胞的增殖，同時通過上調胞漿中Cytochrome C等的表達和下調Bcl-2的表達來誘導細胞凋亡。劉璐等［8］將復方苦參注射液作用于人肝癌Hep3B細胞，發現復方苦參注射液可將癌細胞阻滯在G1期，從而抑制肝癌細胞生長，促進其凋亡。熊思敏等［9］發現，大黃素能顯著抑制肝癌HepG2的細胞的增殖，同時活化caspase蛋白家族來誘導細胞凋亡。史磊等［10］等發現，華蟾毒精可能通過調控AKT／mTOR信號通路來抑制人肝癌細胞HepG2的增殖，誘導細胞凋亡，且48 h細胞增殖抑制率和細胞凋亡率明顯高于24 h。Lin等［11］發現，來源于線狀花瞿麥的異紅草素作用于肝癌細胞HepG2時，抑制了肝癌細胞活力，誘導細胞凋亡。

1.2 抑制細胞侵襲轉移肝癌細胞具有不斷侵襲、轉移的特性，是大部分患者預后不良、生存期縮短的主要原因。因而，抑制肝細胞侵襲轉移可延緩肝癌發展，同時提高治療效果。

彭朝陽等［12］發現，五味子乙素可顯著降低細胞內MMP-2和MMP-9相對蛋白表達量，從而減少肝癌細胞HCCLM3侵襲數目，減弱細胞侵襲。彭文婷等［13］研究發現，人參總皂苷CK使人肝癌細胞HepG2穿膜數量減少，同時在劃痕試驗中明顯抑制人肝癌細胞HepG2的遷移。熊慧生等［14］通過實驗發現，經過烏頭堿處理的人肝癌細胞MHCC97，24 h后與對照組相比，10μg·mL-1組和20μg·mL-1組侵襲細胞數量明顯減少，差異具有統計學意義。謝金玲等［15］發現，與對照組相比，10%、15%、30%濃度的健脾益氣方含藥血清組人肝癌細胞SMMC-7721的侵襲能力均有下降，表明含藥血清組能有效抑制細胞的侵襲，其中15%濃度的含藥血清組在作用于人肝癌細胞SMMC-7721 48 h后，抑制侵襲效果最明顯。

1.3 誘導細胞分化細胞分化是指腫瘤細胞在某些誘導劑的作用下，形態、功能及生物學特點等逐漸向正常細胞轉化，最后幾乎轉變成正常細胞。惡性腫瘤是細胞分化的主要研究對象，常用誘導劑有維甲酸類化合物、極性化合物、細胞因子、佛波酯類化合物、抗腫瘤類化療藥物及中草藥等［16］。相較于其他誘導劑，中草藥誘導劑不良反應少，被越來越多的研究者運用到實驗及治療中。

賴霓等［17］研究發現，與生理鹽水血清組相比，小柴胡湯血清組S期細胞減少，LDH活性降低，SDH活性上升，而將SMMC-7721肝癌細胞染色后，含藥血清組細胞著色較統一，細胞形態呈多邊形，大小較一致，其中細胞的核仁減少，胞質增多。通過比較兩組細胞形態和生長周期的變化，表明小柴胡湯可通過阻滯細胞周期和調節癌細胞代謝途徑來誘導腫瘤細胞分化，其中小劑量含藥血清組細胞形態和數量改變最明顯。喬洪旺等［18］將人參多糖（GPS）應用到人肝癌BEL-7402細胞中，發現GPS組細胞生長分散，形態呈長梭形、多邊形，且細胞核體積縮小，核仁數量減少，胞漿比例增大，細胞器數量也較前增多，表明GPS組細胞無論是細胞形態還是胞內結構分化水平都較對照組顯著提高，更趨向于正常細胞。文紅波等［19］將人肝癌HeG2經白楊素處理后發現，和對照組相比，白楊素組細胞生長分散；細胞形狀由原來的卵圓形、多邊形變成了長梭形或條形，細胞內部結構同樣發生改變，顯微鏡下觀察發現，相較于對照組和溶媒組，藥物處理組HeG2細胞中微觀絲數量增加，排列有序，與正常成熟細胞的微觀絲外觀形態相似，表明白楊素對人肝癌HeG2細胞有誘導分化的作用。

2 逆轉耐藥

化療及分子靶向藥是治療肝癌的重要手段，長期服用此類藥物，機體對藥物的敏感性會降低，繼而產生耐藥，導致藥物治療效果降低或者無效。目前環孢素A和異博定常被用來逆轉細胞耐藥性，其缺點是不良反應大，患者難以承受。中藥因其多靶點、不良反應少逐漸成為逆轉劑研究的關鍵。

朱德強等［20］將白花丹素（PLB）作用于肝癌耐藥細胞24 h后發現，隨著PLB濃度的升高和作用時間的延長，PLB可顯著增強耐藥細胞HepG2R對索拉菲尼的敏感性，逆轉索拉菲尼的耐藥性，該逆轉耐藥機制可能與提高耐藥細胞中ROS的水平有關。趙錦燕等［21］研究發現，小柴胡湯能增加化療藥物阿霉素在肝癌耐藥細胞BEL-7402／5-FU（5-氟尿嘧啶）中的蓄積，同時通過下調mdr1和p-gp蛋白的表達降低耐藥細胞的耐藥性。胡禮儀等［22］發現，白芍總苷通過抑制HDAC3的表達，改變細胞內染色質中核小體組蛋白的乙酰水平，進而下調MDR1基因的表達，從而逆轉肝癌耐藥細胞的耐藥性。凌博凡等［23］發現，健脾化瘀方通過降低耐藥細胞表面P-gp的表達水平起到逆轉耐藥的作用，可逆轉肝癌耐藥細胞Bel-7402／5-Fu（5-氟尿嘧啶）對常用肝癌化療藥物ADM、5-FU、DDP的耐藥性，其中對于5-FU耐藥性逆轉效果最佳。另有研究發現［24-25］，西黃丸和牡丹皮酚均可逆轉肝癌細胞多藥耐藥性，其逆轉耐藥機制可能與抑制P-gp的表達有關。

3 提高免疫功能

許多疾病的發生發展和免疫功能聯系密切，其中和腫瘤相關的免疫細胞主要是T淋巴細胞和NK細胞。T淋巴細胞又分為CD4和CD8兩個亞群，CD4下降而CD8上升可引起細胞免疫的損害［26］。NK細胞可直接識別靶細胞，進而自發地發揮細胞毒效應，殺傷腫瘤細胞。肝癌患者免疫功能低下，對外界的防御較正常人降低，容易引起病情加重。研究發現，中藥可通過提高CD4水平、降低CD8水平及提高NK細胞的活性來增強機體的免疫功能，提高治療效果。

陳燕等［27］用四君子湯治療肝癌根治術后患者，2年隨訪后發現，治療組外周血CD4T細胞和NK細胞明顯高于對照組，治療組第1、第3年腫瘤復發率明顯低于對照組，生存率高于對照組，表明四君子湯通過提高肝癌患者的免疫功能來降低腫瘤復發率，影響肝癌的發展。徐繼等［28］將132例患者分為TACE組和TACE加參芪扶正注射液組，觀察結果顯示，TACE加參芪扶正注射液組淋巴細亞群CD3+、CD4+、CD4／CD8+水平、NK細胞活性以及中位生存期均顯著高于TACE組，表明參芪扶正注射液通過提高患者淋巴細胞亞群水平及NK細胞活性，起到改善患者免疫功能的作用，同時也提高了患者的預后。賈軍梅等［29］應用消癌平注射液和奧曲肽聯合治療中晚期肝癌，結果顯示，1個月后治療組CD3+、CD4+、CD4／CD8+明顯升高，而CD8+下降顯著，表明消癌平具有調節機體免疫、提高患者免疫功能的作用。陸運鑫等［30］研究發現，在應用祛毒化瘀消積方3個月后，對照組CD4+、CD4+／CD8+、NK細胞下降顯著，CD8+顯著上升，治療組則下降不明顯，表明祛毒化瘀消積方通過調整機體免疫，達到促進機體免疫功能修復的目的。

4 改善臨床癥狀

早期肝癌常缺乏典型癥狀或體征，確診時常處于中晚期，失去手術機會。放療、化療對機體損害較大，患者常有骨髓抑制、發熱、乏力、肝區不適和癌性疼痛等癥狀，影響了患者的生活質量。中醫學認為肝癌的主要證候有氣滯、血瘀、痰凝、濕熱、正氣虛等［31］。中醫通過辨證對肝癌患者進行綜合調理治療，能明顯改善患者的臨床癥狀。

張大為等［32］用復方苦參注射液治療肝癌化療患者，發現治療組患者骨髓抑制發生率明顯降低，同時發熱、疼痛、胃腸道不良反應發生率也較對照組降低，表明復方苦參注射液可改善肝癌患者臨床癥狀，其作用機制與藥物具有涼血解毒、清熱利濕的功效有關。趙書元、關麗云等［33-34］研究發現，芪膠升白膠囊通過益氣補血來促進骨髓造血，減輕患者介入術后血細胞下降的程度，達到防治血細胞下降及促進血細胞快速恢復的目的，減少了骨髓抑制的發生。吳眉等［35］經過臨床研究發現，消癌散健脾而助中焦脾胃健運，利于氣血生化，提高患者自身抗邪的能力，減少了惡心嘔吐、發熱及骨髓抑制的發生。寇小妮等［36］在肝癌患者行TACE治療后，加用八珍湯補益氣血、健脾養胃，發現患者納呆、腹脹、乏力等癥狀改善明顯。葉穎等［37］自擬的復方扶正瀉肝方具有活血化瘀、清熱利濕健脾的功效，在治療肝癌患者3個月后，肝區疼痛患者緩解率高達90%，發熱、乏力、惡心嘔吐、口干口渴等臨床癥狀得到改善。雷振宵［38］在肝癌患者一般對癥治療的基礎上，加用一貫煎合膈下逐瘀湯治療，發現觀察組臨床疼痛緩解率高于對照組，表明一貫煎合膈下逐瘀湯可通過活血化瘀、行氣止痛來改善患者的疼痛癥狀。另有針灸、耳穴埋籽等［39-40］療法，均可通過刺激身體相應的穴位來疏通經絡、調理氣血，達到減輕患者疼痛的目的。

5 小結

肝癌在中醫學中歸屬于“癥瘕、積證、臌脹、肥氣”等范疇。《難經·五十六難》記載：“肝之積，名曰肥氣。在左或右脅下，如覆杯，有頭足。久不愈，令人咳逆疹瘧”。肝癌的病因病機相當復雜，有醫家［41-43］認為肝癌多因飲食不潔、情志所傷、外邪侵襲、素體稟賦等原因導致濕熱蘊結體內，機體樞機不利，脈絡瘀阻，日久成癌。因病機不同，采用的治法也不盡相同。中藥具有多靶點、多方面、毒性小等優點，在抗腫瘤、逆轉耐藥、提高免疫功能、改善臨床癥狀等方面發揮重要作用。但也存在一些問題，雖大量實驗表明中藥有效成分具有抑制肝癌細胞增殖、誘導凋亡、抑制轉移、誘導分化、逆轉耐藥性等作用，但大多數實驗是體外肝癌細胞或小鼠模型研究，缺少臨床試驗，結果不能讓人完全信服。因此，進一步研究中藥抗腫瘤各個層面的作用機制，進行臨床試驗是必不可少的。