以病機證素為綱探討特發性肺纖維化診療新思路*

桂吟哲，王至婉，李婷婷，李素云

河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州450000

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不明的慢性進展性纖維化肺疾病［1］，臨床主要表現為進行性呼吸困難和刺激性干咳。IPF的發病率和病死率逐年上升，確診后IPF患者5年生存率只有20%［2］，故被稱為“類癌癥疾病”。IPF屬中醫“肺痹、肺痿”范疇，根據目前的文獻調研，對于IPF病機認識角度仍較為局限，停滯于發病某一特定的環節，缺乏動態宏觀的視野，直接影響了對該病的治療效果。本研究基于病機證素理論，以病機演變為切入點，采用流行病學調查的方法，收集IPF患者40例開展研究，探討IPF病機證素的分布、組合、演變規律，以期為臨床診療提供新思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料納入2017年6月至2018年12月于河南中醫藥大學第一附屬醫院就診的IPF患者40例，其中男22例，女18例，男女比例1.2∶1。年齡33～84（63.25±10.10）歲，病程1～96個月，

1.2 病例納入標準①符合2002年美國胸科學會和歐洲呼吸學會（ATS／ERS）聯合共識，無外科肺活檢資料IPF診斷標準；②年齡16～80歲；③簽署知情同意書。

1.3 病例排除標準①伴發其他影響生存質量的嚴重疾病（如急性心肌梗死、急性腦血管意外、腫瘤、艾滋病等）；②精神病患者，或其他不能配合研究人員進行中醫信息采集者；③妊娠及哺乳期婦女。

2 方法

2.1 量表制定參照《中藥新藥臨床研究指導原則》《中醫內科學》及專家意見制定IPF病機證素臨床辨識標準，根據IPF臨床表現結合病機證素，收集四診信息，制定《特發性肺纖維化病機演變規律臨床調查表》。

2.2 信息時點采集分別于急性發作期、慢性持續期、臨床緩解期各采集1次。

2.3 觀察指標及評分標準3個不同時間點的病機要素構成比，病機要素與中醫證候總積分、mMRC評分及胸部高分辨CT結果之間的關系。

mMRC分級為改良英國MRC呼吸困難指數，0級：僅在費力運動時出現呼吸困難；1級：平地快步行走或步行爬小坡時出現氣短；2級：由于氣短，平地行走時比同齡人慢或者需要停下來休息；3級：在平地行走100米左右或數分鐘后需要停下來喘氣；4級：因嚴重呼吸困難以至于不能離開家，或在穿衣服／脫衣服時出現呼吸困難。

胸部高分辨CT評分標準［3］包括：①嚴重程度評分：磨玻璃影1分，胸膜邊緣不規則2分；肺間隔和胸膜下條索片狀影3分；蜂窩樣變4分；胸膜下囊泡5分；②范圍評分：1～3肺段1分；4～9肺段2分；＞9肺段3分。總評分為嚴重程度評分、范圍評分之和。

2.4 統計學方法采用SPSS 19.0軟件進行數據處理，臨床一般資料、定量資料符合正態分布，以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布，以最大值、最小值、中位數表示；定性資料使用頻數構成比表達，兩個樣本率及多個樣本率比較采用χ2檢驗，相關性用Spearman等級相關統計分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 病機證素與病程的關系病程≤1年，排在前3位的病機證素為：痰（35%）、濕（32.5%）、瘀（27.5%）；1年＜病程≤5年，排在前3位的病機證素為：痰（32.5%）、氣虛（27.5%）、濕（27.5%）、瘀（25%）；病程＞5年，排在前3位的病機證素為：氣虛（25%）、瘀（25%）、痰（17.5%）、濕（15%）、陽虛（15%）。見表1。

表1 病機證素與病程關系 例（%）

3.2 各時點總體病機證素由高到低排序情況急性加重期：痰＞瘀＞濕＞氣虛＞風熱＞血虛＞寒＞陰虛＞陽虛；慢性持續期：氣虛＞瘀＞濕＞痰＞陽虛＞熱＞陰虛＝風寒＞血虛；臨床緩解期：瘀＞氣虛＞陽虛＞濕＞寒＞陰虛＞痰＞血虛＞風熱。見表2。

3.3 各時點病機證素兩兩組合情況急性加重期：痰＆濕＞氣虛＆瘀＝痰＆瘀＞氣虛＆痰＞濕＆瘀＞氣虛＆濕＞風＆痰＞風＆氣虛＝風＆濕＝痰＆熱；慢性持續期：瘀＆氣虛＞濕＆氣虛＞濕＆瘀＝陽虛＆瘀＞痰＆氣虛＝痰＆濕＞陽虛＆氣虛；臨床緩解期：瘀＆氣虛＞瘀＆陽虛＞氣虛＆陽虛＞濕＆瘀＞濕＆氣虛＝寒＆陽虛＞寒＆氣虛。見圖1、圖2、圖3。

表2 各時點總體病機證素分布情況 例（%）

圖1 急性加重期證素兩兩組合

3.4 各時點病機證素與證候總分、mMRC、胸部CT評分的關系急性加重期，痰和中醫證候總積分呈正相關，瘀和mMRC呼吸困難分級呈正相關，痰、瘀、氣虛和胸部高分辨CT結果呈正相關，且差異均有統計學意義（P＜0.05）；慢性持續期，風、寒、陽虛和中醫證候總積分呈正相關，且差異有統計學意義（P＜0.05）；臨床緩解期，寒、氣虛和中醫證候總積分呈正相關，瘀、陽虛和mMRC呼吸困難分級呈正相關，且差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3、表4、表5。

圖2 慢性持續期證素兩兩組合情況

圖3 臨床緩解期證素兩兩組合

表3 急性加重期各證素與證候總分、mMRC、胸部CT評分的關系

表4 慢性持續期各證素與證候總分、mMRC、胸部CT評分的關系

表5 臨床緩解期各證素與證候總分、mMRC、胸部CT評分的關系

4 討論

特發性肺纖維化屬中醫“肺痹、肺痿”范疇，近年來，隨著循證醫學的發展，中醫對IPF在診斷標準化、證候規范化方面做了大量嘗試并取得一定突破，而證的本質是辨中醫病因病機，即所謂“審證求機”“審證求因”，辨證首先要辨病機之要素。因此中醫理論研究目前不能停留在“證”上，研究工作要從證的規范化引向病機這一本源的規范化。把握病機是提高中醫臨床療效的關鍵，病機作為中醫學理論的靈魂，是中醫傳承、創新、發展的突破口［4］。

本研究提示IPF病機復雜多變，膠合為患，初起痰、濕、瘀多見，隨著病程的延長發生氣虛、陽虛比例逐漸增多。張仲景《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》記載：“肺中虛冷，陽不化氣行水，肺失濡養代謝，發為肺痿。”吳洪波等［5］認為肺痹為病之初，肺痿為肺痹之漸，同時以中醫象思維比類，IPF磨玻璃樣及網格樣影像學表現似于北方入冬后玻璃上的冰花，并結合IPF臨床表現總結出陽虛在疾病發展過程中起重要作用。

IPF急性加重期痰、瘀、濕占比例最高，慢性持續期則為氣虛、瘀、濕、痰，到了臨床緩解期則為瘀、氣虛、陽虛、濕。由此可見，瘀、痰、濕在IPF疾病進展過程中扮演了重要角色，是本病的核心病機。“肺痹”與“肺痿”皆為肺絡瘀阻所致，肺為華蓋，水之上源，主氣司呼吸，無論外邪傷肺還是內損肺氣，肺宣降功能失常，聚濕生痰，阻滯氣機，滯久成瘀，痰是瘀的初期階段，瘀是痰濕的進一步發展，濕痰瘀互結致病情纏綿難愈，而瘀則貫穿疾病發展始終。張錫純《醫學衷中參西錄》中記載：“肺胞之體，原玲瓏通徹者也。有時肺臟有所損傷，其微絲血管及肺胞涵津液之處，其氣化皆湮瘀凝滯，致肺失其玲瓏之體，即有礙于合辟之機，呼吸即不能自如矣。”也說明呼吸困難的原因為肺絡瘀阻。本次研究結果也表明無論在IPF急性加重期還是臨床緩解期，瘀和mMRC呼吸困難分級呈正相關，且差異均有統計學意義（P＜0.05）。這與姜良鐸等［6］提出瘀血痰濁為IPF的基本病理產物，痰瘀深伏凝結、肺絡痹阻為IPF發病的關鍵相一致。薛鴻浩等［7］以化瘀通絡為法的化纖煎凍干粉溶液對TGF-β1誘導人胚肺成纖維細胞進行研究，結果發現與模型對照組比較，化纖煎低、中、高劑量組α-SMA mRNA、I型膠原mRNA、Ⅲ型膠原mRNA、TNF-αmRNA和NF-κB p65 mRNA表達均下降。任培中等［8］發現具有通絡化痰、活血祛瘀之功效的通肺絡補宗氣方能夠調節MMP9／TIMP1失衡，減少FN、Co1Ⅳ的過度沉積，進而改善大鼠肺功能，抑制大鼠肺纖維化的發生發展。

IPF急性加重期，肺氣虧虛，通調水道功能失司，水濕痰飲同源異流，氣虛無力推動血行成瘀，痰瘀互結，痹阻肺絡。此期胸部CT在原來普通型間質性肺炎型改變背景上雙肺新出現磨玻璃影和（或）實變影［9］，組織病理學上表現為間質性肺炎與彌漫性肺損傷混合存在，有明顯的成纖維細胞灶，纖維組織增生伴膠原化，炎癥細胞浸潤，肺泡腔內見透明膜樣物質形成，也可以出現機化性肺炎。而本次研究結果病機證素痰、瘀、氣虛和胸部CT結果呈正相關，且差異均有統計學意義（P＜0.05），與之相呼應。綜上所述，瘀是貫穿于IPF始終的一個病機證素，提示在臨床治療中使用化瘀通絡及蟲類藥物的重要性。病機理論是臨床各疾病產生的根本動力因素，故也是最核心的環節。在當前證候的標準化、客觀化研究難以取得進展之時，以病機為核心、以病機證素為單元，進行辨證論治新思路新方法的研究，有助于打破證候研究的瓶頸，避免陷入僵化的固定分型，同時能夠反映病情的動態變化性、復雜多樣性，為IPF的診療提供新思路，進一步提高應對難治疾病的臨床能力。