動脈粥樣硬化從脾論治*

王慧，孔令信，李正光，孫志廣

1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023；2.青島市中醫醫院全科醫學科，山東 青島 266033；3.青島大學附屬醫院康復醫學科，山東 青島266003

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病的主要病理基礎，每年全球約有2 000萬人死于AS相關疾病［1］。近年來，我國AS呈發病率高、年輕化趨勢，其防治引起臨床廣泛關注。腸道菌群是腸道內微生物的總稱，參與機體的營養、免疫、生物屏障與拮抗等過程［2］，被稱為“第二基因庫”“虛擬的代謝器官”。現代研究已證實，腸道菌群參與AS的發生發展［3］，且與中醫脾的功能關系密切［4］，為AS從脾論治提供了理論依據。

1 腸道菌群與AS發病機制的關系

AS是涉及大中動脈內皮細胞受損、脂質浸潤、平滑肌細胞增殖、血栓形成，導致管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞的漸進性病理過程［5］。該病發病機制復雜，且受年齡、血脂、血糖、血壓、肥胖等多種危險因素的影響。成人體內約有100萬億微生物，約為人體細胞數量的10倍，其中90%存在于胃腸道內，保持共生或拮抗關系，共同形成一個動態平衡的微生態系統，對于維持人體正常的生理機能有著舉足輕重的作用［6］。當腸道微生態環境紊亂，腸道屏障受到破壞，腸黏膜通透性增加，一些腸道菌群產生的內毒素及代謝產物能夠通過腸壁吸收和腸肝循環進入血液，引發機體慢性炎癥、氧化應激、脂代謝紊亂和胰島素抵抗等反應，進而影響AS的發生發展［7］，主要表現在以下幾個方面。

1.1 炎癥反應炎癥反應是多種危險因素導致AS的共同途徑［8］。宏基因組功能分析發現，AS患者腸道中富含編碼細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和肽聚糖（peptidoglycan，PG）合成的基因［9］。LPS是革蘭陰性細菌細胞壁的主要成分，通過識別Toll樣受體4，激活髓樣分化因子和核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB），釋放促炎因子如白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α、巨噬細胞趨化蛋白-1（macrophage chemotactic pntein-1，MCP-1）等，且MCP-1可促使單核細胞黏附于內皮細胞并浸潤到內皮下或心肌，導致AS的形成［10］。PG是革蘭陰性細菌細胞壁的次要成分，通過識別核苷酸結合寡聚化結構域（nucleotide boundoligomericdomain，NOD）樣受體（包括NOD1和NOD2），激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），促進炎癥介質釋放，導致AS的形成。

1.2 氧化應激氧化應激是AS形成的關鍵。高尿酸因其強大的致氧化作用可能成為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素［11］。大腸桿菌分泌黃嘌呤脫氨酶，參與嘌呤代謝過程，導致血尿酸水平升高。益生菌具有抗氧化能力，通過其金屬離子螯合能力，抗氧化系統，調節信號通路，調控產生活性氧簇的酶等方面發揮抗氧化作用。AS患者大腸桿菌明顯增多，而益生菌數量減少，使機體產生過多的氧自由基，導致機體的氧化與抗氧化能力失衡，誘發氧化應激反應，損傷血管內皮功能，促進AS的發生進展。

1.3 腸道菌群代謝產物對AS的影響腸道菌群除通過菌群結構的變化影響AS外，還可通過其代謝產物影響AS的發生發展。目前，公認的與AS發生密切相關的代謝產物是氧化三甲胺（trimetlvlamineoxide，TMA0）和短鏈脂肪酸（short-chainfattvacids，SCFA）。TMAO是AS發生的獨立危險因素。腸道菌群參與膽堿類營養物質的代謝，產生三甲胺，經腸道吸收入血，在肝臟經黃素單氧化酶轉化為TMAO。TMAO是影響機體脂質代謝的重要物質，能夠降低膽汁酸合成的主要酶Cyp7al的表達，阻礙膽汁酸池擴大，進而阻礙膽固醇的逆向轉運，并通過增加巨噬細胞清道夫受體（CD36和SR-A1）的表達，使膽固醇在巨噬細胞內不斷積累，形成泡沫細胞，促進AS的發生［12-14］。SCFA是厭氧菌酵解碳水化合物產生的具有激素樣作用的代謝產物，通過識別腸道上皮細胞的G-蛋白偶聯受體，調節NF-κB和腫瘤壞死因子等信號通路，降低血管內皮細胞黏附因子的表達，減少內皮細胞損傷，從而抑制AS的發生。與此同時，SCFA在血壓調節、糖脂代謝、能量吸收以及免疫炎癥反應等方面也發揮重要作用［15-17］。

中醫無“腸道菌群”的病名，但腸道菌群從多靶點、多環節、多途徑與宿主的生理、病理發生聯系的方式，與中醫的整體觀一致，其參與機體的營養吸收、能量代謝、免疫防御等亦與中醫學“脾”的功能有異曲同工之妙。在消化吸收方面，“脾為后天之本”、氣血生化之源。《素問·陰陽應象大論》載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水津四布，五經并行。”脾將飲食水谷轉化為精微物質，并輸布其以營養五臟六腑、四肢百骸、皮毛筋肉等組織官竅，與腸道菌群協助機體分解吸收營養物質、合成能量的功能相一致。異常情況下，脾虛可導致腸道菌群失調。《景岳全書·泄瀉》曰：“泄瀉之本，無不由脾胃。”脾主升清，胃主降濁，脾胃為一身氣機升降之樞紐，若脾虛清陽不升，氣機升降失常，則會出現營養不良、泄瀉、便秘等表現，導致菌群失調。反之，菌群失調亦可出現中醫泄瀉、納差、便溏等脾虛癥狀。在免疫防御方面，脾為“中央土以灌四傍”。若脾氣健旺，氣血充盛，則“正氣存內，邪不可干”；若脾臟受損，氣血生化乏源，肌肉皮毛不充，衛外不固，則機體防御能力下降，邪氣易侵。故古籍記載“脾為之衛”（《靈樞·五癃津液別》）、“脾旺不受邪”（《金匱要略》）與腸道菌群發揮免疫防御功能異曲同工。綜上所述，腸道菌群是驗證中醫學“脾”的客觀存在以及揭示中醫學“脾”功能的物質基礎。現代學者利用基因測序、焦磷酸測序及代謝組學等生物學技術證實，中醫藥可通過調節脾的功能達到調節菌群平衡的目的［18］。丁維俊等［19］證實，脾虛證小鼠腸道厭氧菌顯著減少，需氧菌增加，而具有健脾益氣功能的參苓白術散可增加雙歧桿菌，抑制腸球菌、大腸桿菌，有益于恢復腸道菌群的動態平衡。杜芬芬等［20］通過觀察調理中焦氣機升降的升降散對糖尿病大鼠的影響，證實升降散能增加雙歧桿菌，減少大腸桿菌，從而達到治療疾病的目的。

2 從脾論治AS的理論基礎及臨床應用

2.1 AS的發病機制與脾相關AS依據臨床癥狀的不同可歸屬于中醫“眩暈”“中風”“胸痹”“脈痹”等范疇，病因與外感六淫、年老體虛、七情內傷、飲食、勞倦等因素相關，病機復雜，現代醫家將其概括為虛、瘀、痰、毒四證［21］。《脾胃論》曰：“百病皆由脾胃衰而生也。”孫志廣認為，AS的發生與中醫“脾”的關系最為密切，具體表述如下：①氣虛血瘀。王清任在《醫林改錯》中指出：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”“脾主運化水谷以長肌肉，五臟六腑皆賴其養。”若脾氣旺盛，化生精微物質上輸于心，“化赤”生血，輸布全身，并約束血行脈中。反之，脾虛氣血乏源，氣虛推動無力，血虛脈絡失養，導致瘀血停滯血脈。②痰濁血瘀。李中梓《醫宗必讀》記載：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰。”脾主運化精微和水濕，若飲食、七情、勞倦等因素損傷脾臟，“脾虛不運清濁，停滯津液而痰生”（《證治匯補》），痰濁日久，壅滯氣機，血行不暢，形成瘀血。血水同源，血脈不行，“瘀血既久亦可化痰水”（《血證論》），痰濁、瘀血互為因果結于血脈，使病情纏綿難愈。③毒邪內結。現代醫家認為，毒邪瘀阻絡脈是AS后期的主要病理機制。尤怡《金匱要略心典》記載：“毒，邪氣蘊結之謂也。”且“無邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結”。痰郁化熱，日久變生毒邪，毒傷血絡，血溢脈外亦可化瘀成痰，形成惡性循環。筆者認為，AS的病機究其本質為脾虛為本，化生痰濁、瘀血、毒邪等病理產物相互搏結于血脈為標的本虛標實之證。

2.2 從脾論治AS的臨床應用《脾胃論》曰：“治肝心肺腎有余不足，或補或瀉，惟益脾胃之藥為切。”基于對AS中醫病機的認識，筆者認為，治療AS從脾論治，既符合中醫“治病必求于本”的原則，又可收標本兼治、事半功倍之效。趙洪磊等［22］采用香砂六君子湯合四物湯加減方治療AS患者效果顯著。陳咸川等［23］采用益氣活血化痰通絡方治療頸動脈硬化患者，可改善臨床癥狀，縮小頸動脈內-中膜厚度和斑塊面積。盡管從脾論治AS相關的心腦血管疾病的臨床病案鮮有報道，且關于中藥單藥或復方干預AS機制的研究尚且貧乏，但是基于腸道菌群及其代謝產物在AS發病機制中的作用，結合中醫脾與腸道菌群的關系，以健脾類中藥調節腸道菌群為靶點，通過改變宿主的代謝狀況，減慢或逆轉AS的發生發展有可能成為未來防治AS的新方向。

3 結語

AS發病與腸道菌群重塑及代謝紊亂存在密切的聯系［24］，腸道菌群失調受損于中醫脾的功能失司［25］，通過對脾的調節，調整五臟六腑，恢復機體正常生理活動，從而調節菌群失調，達到防治AS的效果，也符合中醫的整體觀念。由于中藥成分和內源性代謝物的復雜性以及腸道菌群多樣性，中醫藥作用于腸道菌群結構與宿主共代謝的研究仍須進一步開展。中醫名家岳美中曾言：“若醫者治慢性病懂得培土一法，思過半矣。”以中醫藥調理脾的功能為切入點，分析其特定生物效應與腸道菌群的種類、結構及其內源性代謝物之間的關系，探討其生物學作用機制和物質基礎，通過調節腸道菌群結構，恢復腸道內環境動態平衡，可能成為未來防治AS的新方向。