基于絡病理論探析糖尿病腎病發病機制

劉夢宇

遼寧中醫藥大學附屬第四醫院，遼寧 沈陽 110000

糖尿病腎病是由糖尿病引起微血管病變、腎小球硬化而導致進行性腎功能損害的疾病，為糖尿病患者常見的并發癥［1］。隨著糖尿病發病率增高，糖尿病腎病已經成為終末期腎病的主要病因［2］。該病發病機制繁雜，涉及糖代謝異常、脂代謝紊亂、腎臟血流動力學異常、炎癥反應、氧化應激等多個方面［3］，目前臨床缺少行之有效的治療方法。隨著絡病學科興起，中醫藥以絡病論治冠心病、心律失常、肺纖維化等多種慢性疾病收效顯著。筆者基于絡病理論，探析腎絡的構效失常與糖尿病腎病病理機制的相關性，為臨床提供理論基礎。

1 絡病理論

絡病是由各種因素引起氣血津液運行異常、絡脈痹阻不通的病變。回顧絡病理論發展［4］，早在兩千多年前的《黃帝內經》中即提出“絡”的概念，為絡病理論的基礎。至漢代張仲景《傷寒雜病論》提出“營衛不通，血凝不流”為其病機，并首創以蟲類藥通絡之法，為絡病理論的證治奠定了基礎。古人重經輕絡，絡病理論發展十分緩慢。直至清代葉天士提示“久病入絡”“久痛入絡”等觀點后，才形成了系統相對完善的絡病理論。近年來，吳以嶺［5-7］院士提出“三維一體理論”“氣絡-NIE（神經-內分泌-免疫）”“血絡-微循環”，進一步發展并完善了絡病理論。

絡者，有狹義、廣義之別。廣義之絡，為將經脈之氣血橫向彌散至周身內外的脈絡結構，即“經脈為里，支而橫者為絡”。狹義之絡，即為依據空間結構及生理功能所分之陰絡（在里之絡）、陽絡（在表之絡）、氣絡（運行經氣之絡）及血絡（運行血液之絡）。依據臟腑而言，又有肝絡、心絡、腎絡、肺絡等“臟下之絡”。因絡體細小狹窄，當病邪入絡，侵襲絡脈系統，久而不愈，發為絡病，表現為絡氣郁滯、絡脈瘀阻、瘀毒滯絡等不同的病理階段［8］。

2 腎絡生理構成及功能特點

腎絡為腎經所相關的別絡至孫絡的各個分支構成，分布于腎臟與腎系組織的網狀結構。依據腎生理功能特點，有腎之氣絡、腎之血絡、腎之陽絡、腎之陰絡之分。血絡屬陰，守內，運營血以潤養本臟。氣絡屬陽，主外，行氣津以溫煦機體，貫通營衛，二者相互并行，交通氣血，共為氣血運行的通路，發揮腎藏精、腎主水等生理功能。戴恩來［9-10］提出腎絡的灌布結構和腎小球毛細血管網相似。吳以嶺［11］院士也提出腎動脈逐層細分的腎毛細血管空間分布的網狀結構與“孫絡-微血管”理論相似。可知腎絡結構和功能特點為雙向流動、末端流通、面性彌散，血流緩慢，血流量大，津血互換，營養代謝，分清泌濁［12］。腎絡的功能與現代醫學中泌尿系的功能具有高度相似性。由此可見，腎絡系統疾病應包含現代醫學所論述的腎臟血液系統范疇，涵蓋了腎實質與內涵。糖尿病腎病由糖尿病血糖控制不佳、高糖等因素導致腎動脈炎癥、腎動脈硬化所致，其進程與中醫病邪久病入絡的過程一致，故可從絡論治，將其歸屬于“絡病”“腎絡病”的范疇［13］。

3 中醫病機

3.1 腎絡虧虛為本，氣絡失和為先糖尿病腎病以蛋白尿、水腫、漸進性腎功能損害等為臨床表現，屬中醫“消渴”“下消”“水腫”等范疇。唐代王燾《外臺秘要》指出：“消渴者……腎虛所致。”北宋《圣濟總錄》記載：“消渴病久，腎氣受傷……開闔不利……而出現水腫。”《太平圣惠方》記載：“三消者，本起腎虛。”明代《證治要訣》載：“下消消腎，腎衰不能攝水。”《證治要訣》云：“三消久……此精不禁，真元竭也。”《石室秘錄》云：“消渴之證……而以腎虛致渴。”宮成軍等［14］認為，氣陰兩虛是糖尿病腎病早期發病的內在基礎。王曉蘊等［15］亦指出，糖尿病患者腎氣虧虛為其易感因素，真氣虧虛為早期病變的主因。以上均表明糖尿病腎病的病位在腎，為腎虛衰敗所致。絡者，氣血之所處也，故而腎衰則腎絡虧虛。腎之氣絡行氣，布散于腎之內外，溝通氣血津液。故腎氣虛，則腎之氣絡即虛。氣絡既虛，則行氣無力。《壽世保元》云：“氣弱則稽滯也”，故氣停為滯，無力溫煦水液，發揮氣化之功。腎乃水之下源，主司二便，故氣絡虧虛則津液代謝異常，留滯體內，成為痰飲水濕，故見水腫之狀。如《圣濟總錄》所言：“消渴病久，腎氣受傷……氣化失常……水液凝聚體內而出現水腫。”加之張景岳“百病生于氣”，葉天士“初在氣結在經”之論，故糖尿病腎病以腎絡虧虛為本，以氣絡失和為先。

3.2 痰瘀互結、痹阻血絡為標腎者，五臟六腑之根，元氣之所。清代王清任言：“元氣既虛……血管無氣，必停留而瘀。”氣者，乃血之帥也，氣暢則血行通順，氣滯則血瘀停阻。氣屬陽，亦有溫煦、推動之功，可行津輸液。氣虛則陽虛，津液不得溫煦氣化，而成痰飲水濕，停滯體內，化邪傷正。《世補齋醫書·釋飲》云：“但有一毫陽氣不到處，即為水之所伏留。”再者，《黃帝內經》有：“中焦取汁受氣，變化而赤，則為血”之說。明代王綸《明醫雜著》曰：“津液者，血之余，行乎脈外。”故津血同源，血停為瘀，津血互化失常，故津液留滯于脈外，化為痰飲之邪，導致水腫［16］，恰如《金匱要略》“血不利則為水”之言。糖尿病腎病乃糖尿病久病不愈發展而來。依據葉天士：“久發、頻發之恙，必傷及絡……久病必瘀閉。”可知痰瘀相互搏結為患，久而不愈，入血入絡，痹阻血絡，郁而成熱化火。火、熱灼傷氣血津液，亦使氣血津液虧虛，火熱煉化津血亦成痰瘀，故而形成痰瘀火熱痹損血絡之循環。表現為水腫、瘀血等痰瘀互結之證。故糖尿病腎病以痰瘀互結、痹阻血絡為標。

3.3 蘊結化毒、毒損血絡為核《金匱要略心典》曰：“毒，邪氣蘊結不解之謂”。毒邪是痰、熱、瘀等病邪日久蘊化而生。糖尿病腎病以腎氣虧虛為本，氣絡失和，津血的運行及精微的輸布異常，津凝化痰、血滯為瘀，化痰生熱，痰、瘀、熱相互搏結，久而成毒，阻滯絡脈。毒痹腎絡后，絡中氣、血、津液、精微不得榮養絡脈，加重絡虛，繼而化毒越重，互為因果，循環無端。絡者，氣血運行之道路，更是病邪傳導之通路［17］。毒邪經絡脈播散，損及他臟。南征［18］認為：“消渴日久不愈……脂膏、痰濁、濕熱……久而久之毒邪盤藏匿……氣血逆亂而成消渴腎病。”提出“毒損腎絡”學說。陸健等［19］亦提出“毒損腎絡”為糖尿病腎病的病機關鍵。有學者將毒損絡脈的內涵闡釋為邪氣成毒化、成毒損傷化與毒損是毒損絡脈三層涵義。故糖尿病腎病以毒邪痹損血絡為核［20-21］。

4 西醫病理機制

4.1 免疫炎癥反應（絡熱）糖尿病腎病被認為是一種炎癥性疾病［22］，是糖尿病患者慢性活化的固有免疫系統和低級炎癥狀態的結果。C-反應蛋白、趨化因子、腫瘤壞死因子-α、黏附分子等各種炎癥因子釋放增多，可促進巨噬細胞浸潤，導致腎小球基底膜產生增多、降解減少，促進腎小管纖維化，繼而加速腎小球的硬化進程［23］。此外，由炎癥因子介導的核轉錄因子（NF）-κB等多種信號轉導通路亦可調控病理進程［24］。有學者指出，熱邪貫穿糖尿病腎病的始終，而炎癥因子應屬中醫熱邪范疇，熱邪與糖尿病腎病的炎癥發病機制密切相關，故而由炎癥感染引起的炎癥反應與中醫所指的“絡熱”具有高度相似性［25-26］。龐博等［27］在應用清熱解毒藥治療糖尿病腎病的研究中發現，清熱解毒藥可以抑制炎癥因子的合成與釋放，促進炎癥因子網絡的功能態恢復平衡，減輕炎癥損傷，從而發揮治療糖尿病腎病的作用。

4.2 脂代謝異常（絡痰）糖尿病患者的胰島素分泌不足，脂肪分解增多，而利用率降低。過多的脂肪沉積于腎臟之后，可滲入腎小球的單核/巨噬細胞，增加脂肪吞噬，形成泡沫細胞，改變腎內脂酸結構，促進血管活性物質釋放，引起腎小球毛細血管內壓升高，降低纖溶活性，發生腎小球毛細血管的血栓栓塞。此外，脂代謝異常可引起血液黏滯度增加，使紅胞聚集性增強，血流速度減慢，使腎臟血流減少，導致腎小球基底膜增厚，出現細胞外基質沉積，引起腎小球硬化［28］，發展為糖尿病腎病。同時糖尿病腎病可進一步加重血脂代謝異常，兩者相互影響，形成惡性循環［29］。陳炳旺等［30］提出，血漿黏度增高可引起血液的黏滯性增加，血流速度減慢，這種血液流變性異常與中醫學對“痰”的病理描述一致。《景岳全書》曰：“消渴病……皆膏粱肥甘之變”，膏粱肥甘即指脂肪，屬中醫“痰”范疇，故脂代謝異常與中醫“絡痰”密切相關。苗桂珍等［31］以健脾補腎活血化痰法治療脾腎兩虛、痰瘀內阻型糖尿病腎病患者。結果顯示，健脾補腎活血化痰方可有效降糖、降脂，改善腎小球的高濾過。益氣養陰、化痰活血之腎康寧［32］可有效降低糖尿病腎病患者的血脂水平，改善患者血脂紊亂，延緩糖尿病腎病進程。

4.3 血液循環障礙（絡瘀）腎臟血液微循環障礙導致的血流動力學異常在糖尿病腎病發病中具有關鍵作用。高糖等因素可導致腎小球內壓上升，腎內高灌注，系膜細胞擴張，出現基底膜增厚，導致腎動脈硬化。其次，腎小球毛細血管張力增高，合成并釋放大量細胞因子，可激活磷脂肌醇信號通絡，促進腎小球動脈硬化。此外，內皮及上皮細胞損傷亦可導致濾過屏障破壞，增加細胞膜對蛋白濾過量，造成蛋白沉積在腎系膜與腎小球基底膜，促進細胞外基質增生，出現腎小球硬化［33］。受這種微血管壓力及流量異常的損傷反應影響，血液黏滯性增高，血液呈高凝狀態，微血栓形成，與中醫血“血瘀”相似，故可將其歸屬于中醫學“絡瘀”的范疇。現代藥理研究指出［34-35］，活血化瘀類藥物可降低血液黏稠度，抗凝、促纖溶活性，抑制血栓形成，改善腎臟微循環，延緩糖尿病腎病進程。

4.4 糖代謝異常與氧化應激反應（絡毒）糖尿病是以慢性葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病。葡萄糖為機體提供能量，可以視為水谷精微的一部分。糖尿病后，水谷精微輸布失常，葡萄糖氧化提升、活性氧簇及自由基的生成增加、腎小球濾過率增高均會引起氧化應激反應，造成DNA與RNA損傷，加重腎小管及其間質纖維化程度。同時，還可產生大量炎性因子、細胞因子等病理因子，影響腎臟微血管，引發糖尿病腎病［36］。高糖狀態所伴隨的氧化應激、非酶糖基化及多種病理因子的形成均可歸為毒邪概念［37］。故糖代謝異常和氧化應激反應所引起產物堆積，與中醫“絡毒”高度一致。賈曉梅等［38］應用尿毒清顆粒（大黃、黃芪、茯苓、白術、丹參、川芎等）治療25例糖尿病腎病，分析比較患者的血糖、腎功能、血脂、超氧化物歧化酶及丙二醛水平。研究結果顯示，活血解毒之尿毒清顆粒可調節血清中的超氧化物歧化酶及丙二醛含量，從而調節氧化應激機制，緩解糖尿病腎病。

5 腎絡構效失常與糖尿病腎病病理機制的相關性

糖尿病腎病以腎絡虧虛為本，氣絡失和為先，痰瘀阻絡為標，毒損血絡為核。基于吳以嶺院士提出的“氣絡-神經、內分泌、免疫網絡”與“血絡-微循環”（血絡與脈管相似）理論，糖尿病腎病的發病機制可以從絡脈的氣絡失和與血絡毒瘀兩個方面分析。

5.1 腎之氣絡失和與細胞因子、信號通路異常的相關性細胞因子與其介導的信號轉導通路是復雜的網絡體系，與絡脈三維立體結構高度相似。吳以嶺院士提出的“氣絡-NEI（神經-內分泌-免疫）”，內皮素、一氧化氮、胰島素樣生長因子、轉化生長因子（TGF-β1）等具有協調人體臟腑和內外環境作用的物質均屬于腎之氣絡范疇。而炎癥介導的組織損傷、感染、過度炎癥反應等均為氣絡損傷所致。由此可知，糖尿病腎病乃中醫腎之氣絡損傷所致。諸多學者亦以腎絡理論為基礎，從調控細胞因子網絡及信號轉導通路兩方面研究糖尿病腎病，如蛋白激酶C信號通路為糖尿病腎病發病重要的信號通路［39］。魏聰等［40］通過動物研究指出，通腎絡膠囊能顯著降低糖尿病腎病模型大鼠體內葡萄糖轉運蛋白-1和蛋白激酶C的表達，抑制蛋白激酶C通路的激活，部分截斷高糖引起的細胞外基質積聚，延緩腎臟病理改變進程。武帥等［41］發現，芪蛭降糖膠囊可通過干預BMP-7/TGF-β1/Smad信號轉導通路，減輕炎癥，改善纖維化。

5.2 腎之血絡毒瘀與氧化應激、循環障礙的相關性

糖尿病腎病屬糖尿病微血管病變，其高血糖、脂代謝異常引起氧化應激反應及腎臟血流動力學改變，導致血液出現高凝狀態，進而引發微血管內微血栓形成和微循環障礙，導致腎小球動脈硬化。中醫的血絡與脈管相似［42］，故可將糖尿病腎病代謝異常引起的血液循環障礙概括為血絡毒瘀。

石春珍等［43］研究發現，扶正化毒方可有效降低纖維蛋白原、血管性假性血友病因子、血栓素、6-酮-前列腺素F1a、血小板α-膜顆粒蛋白等促凝血因子水平，抑制血小板的活性，調節血脂代謝異常，改善血液高凝狀態，抑制微血栓形成，改善腎臟微循環，延緩腎功能損害。劉紅利等［44］基于脈絡學說，應用津力達聯合通心絡治療糖尿病腎病患者，結果顯示，兩者可通過控制血糖、調節血脂等，減輕糖、脂代謝異常所導致的腎臟損傷，進而發揮治療糖尿病腎病作用。

6 小結

綜上，基于絡病理論，筆者對腎絡的生理結構功能及其構效異常與糖尿病腎病病理機制的相關性進行了探析，將糖尿病腎病的中醫發病機制概括為腎之氣絡損傷和血絡毒瘀，兩者相互影響，最終導致糖尿病腎病。筆者將辨因治療與辨絡治療相結合，為糖尿病腎病提供新的臨床診療思路與臨床依據。