基于功能磁共振成像的人腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法綜述

冀俊忠 鄒愛笑 劉金鐸

伴隨美國、歐盟、日本等國近年來人腦計(jì)劃的發(fā)布和啟動(dòng),腦科學(xué)的研究得到了越來越多的重視,許 多國家已經(jīng)將腦科學(xué)的研究上升至國家戰(zhàn)略的高度.為理解大腦認(rèn)知的運(yùn)行機(jī)制以及洞悉腦疾病的發(fā)病機(jī)理,人腦的研究也必須從各個(gè)腦區(qū)及其相互作用構(gòu)成的腦網(wǎng)絡(luò)來分析和把握大腦的整體性[1],因此人腦連接組成為繼人類基因組、蛋白質(zhì)組后生命科學(xué)乃至自然科學(xué)領(lǐng)域中的一項(xiàng)前沿課題.目前已有的研究發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)精神疾病與腦結(jié)構(gòu)和腦功能網(wǎng)絡(luò)的異常拓?fù)渥兓嘘P(guān),所以人腦連接組研究不僅能為神經(jīng)精神疾病病理機(jī)制的理解提供新視角,而且能為疾病的早期診斷和治療評價(jià)提供新的腦網(wǎng)絡(luò)影像學(xué)標(biāo)記[2].

腦功能網(wǎng)絡(luò)主要包括功能連接網(wǎng)絡(luò)和效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).腦功能連接網(wǎng)絡(luò)是一種由節(jié)點(diǎn)和無向邊構(gòu)成的圖模型,其中節(jié)點(diǎn)表示腦區(qū),無向邊表示空間上相互分離的腦區(qū)之間神經(jīng)活動(dòng)的統(tǒng)計(jì)依賴關(guān)系[3].雖然功能連接網(wǎng)絡(luò)描述了腦區(qū)間的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性,但它無法揭示腦區(qū)間神經(jīng)活動(dòng)的因果效應(yīng).事實(shí)上,識(shí)別腦區(qū)間的因果效應(yīng)為理解人腦的神經(jīng)活動(dòng)機(jī)制提供了更加豐富的信息[3?4],并且在一些腦疾病的診斷和預(yù)測上依據(jù)腦區(qū)間的因果效應(yīng)比統(tǒng)計(jì)相關(guān)性獲得了更好的效果[5?6].

腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)是一種由節(jié)點(diǎn)和有向邊構(gòu)成的圖模型,其中節(jié)點(diǎn)代表腦區(qū),有向邊刻畫了一個(gè)腦區(qū)施加于另一個(gè)腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)的因果效應(yīng)[7],而與邊相關(guān)的連接參數(shù)則表示邊的連接強(qiáng)度[8?9].由于腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別是評價(jià)正常腦功能和多種腦疾病(如阿爾茲海默病(Alzheimer＇ s disease,AD)、帕金森病(Parkinson＇ s disease,PD)、精神分裂癥(Schizophrenia)、抑郁癥(Depression)和自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorder,ASD)等)相關(guān)損傷的有效手段,故成為人腦連接組研究中的一項(xiàng)極為關(guān)鍵的科學(xué)問題.目前,利用計(jì)算方法從人腦功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging,fMRI)數(shù)據(jù)中進(jìn)行腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別已成為該項(xiàng)研究中的前沿?zé)狳c(diǎn).這是因?yàn)槿绻軌蛲ㄟ^對fMRI 數(shù)據(jù)的學(xué)習(xí)準(zhǔn)確地獲得腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),將對于理解腦疾病的發(fā)病機(jī)理,進(jìn)行腦疾病的早期診斷以及病理的研究具有重要的意義[2,10?11].具體來說,對腦區(qū)間因果效應(yīng)連接的準(zhǔn)確識(shí)別,有益于了解大腦的工作機(jī)制,加深對人腦功能復(fù)雜性的理解[10];而生命科學(xué)的研究表明人腦效應(yīng)連接的變化通常先于人體異常行為癥狀的顯現(xiàn),所以通過腦效應(yīng)連接模式異常的發(fā)現(xiàn)可為一些腦疾病的早期診斷提供新線索[11].由于腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別和應(yīng)用的研究具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值,所以該研究課題吸引了來自生物、醫(yī)學(xué)、心理、認(rèn)知和計(jì)算機(jī)科學(xué)等眾多領(lǐng)域研究者的廣泛興趣,掀起了一股跨學(xué)科的研究熱潮.近年來,新的識(shí)別方法層出不窮,新的應(yīng)用不斷被拓展.Science[12?16],Nature[1,17],Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited Statesof America (PNAS)[18?21],Brain[22?23],IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence[24?26]等不同領(lǐng)域的權(quán)威國際雜志以及數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域權(quán)威國際會(huì)議ACM SIGKDD[27]多次報(bào)道這方面的研究工作,極大地推動(dòng)了腦認(rèn)知和腦科學(xué)的快速發(fā)展.

在以上研究背景下,本文對基于功能磁共振成像的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述,并結(jié)合該領(lǐng)域目前所面臨的挑戰(zhàn)性問題,對未來可能的前沿方向進(jìn)行了展望.論文試圖為腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別勾畫出一個(gè)較為全面和清晰的概貌,以期對該領(lǐng)域的相關(guān)研究提供有益的參考.

1 腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別過程

利用fMRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行人腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別的過程通常包括5個(gè)步驟:數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)預(yù)處理、感興趣區(qū)域劃分、時(shí)間序列數(shù)據(jù)獲取、網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)和評價(jià),這與獲取腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的主要流程大致相同,兩者的主要區(qū)別在于對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的學(xué)習(xí),腦功能連接網(wǎng)絡(luò)是學(xué)習(xí)腦區(qū)間的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性,而腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)旨在學(xué)習(xí)腦區(qū)間的因果效應(yīng).圖1展示了人腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別的主要流程,下面將對此過程進(jìn)行詳細(xì)地介紹.

1)數(shù)據(jù)采集

圖1 人腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別的流程Fig.1 The process of human brain effective connectivity networks identification

功能磁共振成像是一種通過檢測血氧水平的BOLD信號(hào)變化來捕捉大腦神經(jīng)活動(dòng)的磁共振成像技術(shù).具體來說,大腦某區(qū)域的激活引發(fā)局部耗氧量增加,促使該區(qū)域的血流量加快以及時(shí)補(bǔ)充所需的氧氣,造成血液中的脫氧血紅蛋白和氧合血紅蛋白的濃度發(fā)生變化,導(dǎo)致該區(qū)域的磁共振信號(hào)明顯強(qiáng)于其他區(qū)域,這一現(xiàn)象被稱為血氧水平依賴(Blood oxygen level dependent,BOLD)效應(yīng)[28].fMRI 數(shù)據(jù)采集正是利用磁共振掃描儀(如圖1(a)[29]所示)以一定的時(shí)間分辨率對BOLD信號(hào)進(jìn)行采樣,從而獲得能夠反映人腦神經(jīng)活動(dòng)的時(shí)間序列數(shù)據(jù)(如圖1(b)所示).所采集的f MRI 數(shù)據(jù)通常分為兩大類:任務(wù)態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)和靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù).采集任務(wù)態(tài)fMRI數(shù)據(jù)需要設(shè)計(jì)具有特定任務(wù)的實(shí)驗(yàn)范式,以考察大腦在實(shí)驗(yàn)任務(wù)刺激下激活腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng);而靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)的采集過程無需試驗(yàn)任務(wù)的刺激,它是在被試不做任何刻意的運(yùn)動(dòng)或思考,并保持意識(shí)清醒情況下的功能磁共振成像.

2)數(shù)據(jù)預(yù)處理

由于采集fMRI數(shù)據(jù)易受到成像設(shè)備以及掃描過程中被試頭動(dòng)、呼吸和心跳等不可控因素的干擾,因此需要對所采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理,此過程與功能連接網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)預(yù)處理過程基本一致.目前,常見的f MRI 數(shù)據(jù)的預(yù)處理工具包括:AFNI[30]、ANTs[31]、FSL[32]、SPM[33]、REST[34]、DPABI[35]和最近提出的fMRIPrep等[36],它們的設(shè)計(jì)機(jī)理和功能特點(diǎn)各有不同,可根據(jù)實(shí)際情況合理地選擇和使用.對于靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)的fMRI數(shù)據(jù)來說,兩者的預(yù)處理步驟均包括:時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正、結(jié)構(gòu)像與功能像配準(zhǔn)、空間標(biāo)準(zhǔn)化和平滑處理.此外,靜息態(tài)f MRI數(shù)據(jù)的預(yù)處理還包括去線性漂移和低頻帶通濾波;而在任務(wù)態(tài)fMRI的預(yù)處理過程中,通常利用統(tǒng)計(jì)分析的方法來檢驗(yàn)任務(wù)態(tài)與對照狀態(tài)下腦區(qū)信號(hào)的顯著差異性,從而獲得在特定實(shí)驗(yàn)任務(wù)下的激活腦區(qū).預(yù)處理后的f MRI數(shù)據(jù)(如圖1(c)所示)被進(jìn)一步用于腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別.

3)感興趣區(qū)域劃分

由于fMRI成像的空間分辨率很高,它將人腦劃分成數(shù)以萬計(jì)的體素,并針對每個(gè)體素采集時(shí)間序列數(shù)據(jù),因此所采集的fMRI數(shù)據(jù)具有高維性的特點(diǎn).為了降低計(jì)算復(fù)雜度,通常需要對人腦進(jìn)行感興趣區(qū)域的劃分,并將劃分后的感興趣區(qū)域作為腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)(如圖1(d)所示),這是識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵步驟之一.

一般來說,腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)可以從微觀尺度、中間尺度和大尺度3個(gè)水平上進(jìn)行識(shí)別,但依靠現(xiàn)有的技術(shù)從微觀尺度和中間尺度來識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)十分困難.目前,對腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的研究主要集中在大尺度水平上,通過劃分感興趣區(qū)域來定義腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn).常見的劃分方法主要包括3種:a)對于任務(wù)態(tài)fMRI 數(shù)據(jù),通常依據(jù)特定的實(shí)驗(yàn)任務(wù),將激活的腦區(qū)定義為感興趣區(qū)域[37];b)在分析靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)時(shí),可以利用獨(dú)立成分分析方法,從混合信號(hào)中分解出多個(gè)空間上相互獨(dú)立的特定的腦網(wǎng)絡(luò),并將每一個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)定義為一個(gè)節(jié)點(diǎn),通過探究各節(jié)點(diǎn)間的因果效應(yīng)連接來揭示靜息態(tài)下不同腦網(wǎng)絡(luò)間的信息交互方式[38?39];c)采用腦模板將全腦劃分成若干個(gè)腦區(qū),進(jìn)而識(shí)別大規(guī)模的效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).目前,常用的腦模板包括:自動(dòng)解剖標(biāo)記模板(Automated anatomical labeling,AAL)[40]、神經(jīng)成像實(shí)驗(yàn)室概率模板(Laboratory of neuroimaging probabilistic brain atlas,LPBA)[41]、蔣田仔研究團(tuán)隊(duì)提出的包含246個(gè)精細(xì)腦區(qū)亞區(qū)的腦網(wǎng)絡(luò)連接組[42]以及Glasser組繪制的包含360個(gè)腦區(qū)的模板[43]等.由于合理地劃分感興趣區(qū)域?qū)τ谘芯看竽X各區(qū)域的功能活動(dòng),識(shí)別高質(zhì)量的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)非常重要,因此在劃分感興趣區(qū)域時(shí)需要根據(jù)具體的研究內(nèi)容選擇最佳的劃分方法.

4)時(shí)間序列數(shù)據(jù)獲取

由于每個(gè)感興趣區(qū)域內(nèi)包含大量的體素,而各體素的fMRI數(shù)據(jù)存在差異,因此通常采用以下兩種方式獲取每個(gè)感興趣區(qū)域的時(shí)間序列:a)提取感興趣區(qū)域內(nèi)所有體素的fMRI數(shù)據(jù)的平均值.例如,在貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索中主要運(yùn)用此方法來提取時(shí)間序列[44?45];b)采用主成分分析方法提取感興趣區(qū)域內(nèi)所有體素fMRI 數(shù)據(jù)的主成分.該方法已在動(dòng)態(tài)因果模型、格蘭杰因果等方法的數(shù)據(jù)獲取中得到了廣泛應(yīng)用[46?47].在此步驟所提取的時(shí)間序列數(shù)據(jù)(如圖1(e)所示)將被用于效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)和評價(jià).

5)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)和評價(jià)

網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)和評價(jià)是整個(gè)腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別過程中最核心的步驟,該步驟基于各腦區(qū)的fMRI數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)合理的識(shí)別方法來學(xué)習(xí)腦區(qū)間神經(jīng)活動(dòng)的因果效應(yīng),并對所得到的效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)(如圖1(f)所示)進(jìn)行評價(jià).一般來說,通常先在具有標(biāo)準(zhǔn)網(wǎng)絡(luò)的仿真數(shù)據(jù)集(例如Smith、Sanchez[8,48]等)上識(shí)別效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),并依據(jù)精度、召回率和F度量等評價(jià)指標(biāo)來驗(yàn)證方法的有效性,再利用真實(shí)數(shù)據(jù)集探究方法的實(shí)際應(yīng)用效果.

經(jīng)過近十年的快速發(fā)展,已經(jīng)涌現(xiàn)出了許多基于不同識(shí)別機(jī)理的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法,下面將主要圍繞識(shí)別方法進(jìn)行討論,分析和比較現(xiàn)有識(shí)別方法的基本原理、特點(diǎn)、不足以及有待解決的問題.

2 腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別方法

根據(jù)所采用的計(jì)算模型和機(jī)理,我們可以將腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)劃分為基于全局評價(jià)的識(shí)別方法和基于局部度量的識(shí)別方法兩大類.基于全局評價(jià)的識(shí)別方法又可進(jìn)一步分為基于假設(shè)模型的識(shí)別方法和基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索的識(shí)別方法,而基于局部度量的識(shí)別方法可細(xì)分為基于時(shí)間滯后的識(shí)別方法和基于概率分布的識(shí)別方法.更系統(tǒng)的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法的分類體系如圖2所示,在每個(gè)子類方法下又包含多種不同的具體算法.

2.1 基于全局評價(jià)的識(shí)別方法

基于全局評價(jià)的識(shí)別方法是同時(shí)考慮所有腦區(qū)之間的相互作用關(guān)系,通過對模型的整體評價(jià)來識(shí)別腦區(qū)間的效應(yīng)連接.根據(jù)識(shí)別方法的性質(zhì),基于全局評價(jià)的識(shí)別方法又可分為2類:1)基于假設(shè)模型的識(shí)別方法,此類方法依據(jù)所構(gòu)建的假設(shè)模型來間接估計(jì)神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)間的因果效應(yīng);2)基于貝葉斯網(wǎng)評分搜索的識(shí)別方法,此類方法采用無監(jiān)督的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方式直接從腦區(qū)fMRI 數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).

2.1.1 基于假設(shè)模型的識(shí)別方法

此類方法首先利用模型來描述腦區(qū)間神經(jīng)活動(dòng)的因果效應(yīng),然后估計(jì)模型參數(shù)得到多個(gè)相互競爭的假設(shè)模型,最終通過模型選擇,從假設(shè)模型中獲得一個(gè)具有最大化模型證據(jù)的模型.目前,基于假設(shè)模型識(shí)別腦效應(yīng)連接的方法主要包括3種:基于結(jié)構(gòu)方程模型(Structural equation models,SEM)的識(shí)別方法、基于動(dòng)態(tài)因果模型(Dynamic causal models,DCM)的識(shí)別方法和基于Ornstein-Uhlenbeck模型(Ornstein-Uhlenbeck models,OUM)的識(shí)別方法.

1)基于結(jié)構(gòu)方程模型的識(shí)別方法

SEM 是一種從計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展而來的多元線性統(tǒng)計(jì)模型,它基于變量間的協(xié)方差矩陣來間接地估計(jì)變量間的因果關(guān)系.1994年,Mclntosh 等首次將SEM 用于人腦功能網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別[49],為基于SEM識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)提供了新思路.下面將對基于SEM識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的主要過程進(jìn)行描述:

首先,令xi表示第i個(gè)腦區(qū)變量,t表示采樣時(shí)間,且t∈[1,···,T],n為腦區(qū)個(gè)數(shù),xt=[x1t,···,xnt]表示所有腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)在t時(shí)刻的觀測值.利用一個(gè)概率生成模型來描述腦區(qū)中神經(jīng)元活動(dòng)與效應(yīng)連接的關(guān)系,其計(jì)算公式如下:

圖2 人腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法的分類體系Fig.2 The category system for identification methods of human brain effective connectivity networks

式中,θ表示模型參數(shù);xt服從均值為零、協(xié)方差為Σ(θ)的高斯分布.然后通過一個(gè)多元回歸方程模型表示腦區(qū)間的相互作用關(guān)系,如式(2)所示:

式中,M表示腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)矩陣,εt=[ε1t,···,εnt]表示腦區(qū)噪聲.向式(2)中引入一個(gè)單位矩陣In,則xt可表示為如下形式:

再利用模型的協(xié)方差矩陣與腦區(qū)觀測數(shù)據(jù)的協(xié)方差矩陣構(gòu)建目標(biāo)函數(shù),如式(4)所示:

由于SEM具有模型簡單、魯棒性和靈活性強(qiáng)等優(yōu)勢,故已成為識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的常用方法之一.但該方法仍存在一定的不足[50?52]:1)在缺乏先驗(yàn)知識(shí)時(shí),難以準(zhǔn)確地識(shí)別腦區(qū)間的因果關(guān)系;2)僅能用于描述腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)間的同期因果效應(yīng),無法有效地利用f MRI 數(shù)據(jù)的時(shí)序信息;3)SEM假設(shè)腦區(qū)間的因果關(guān)系是線性的,無法揭示腦區(qū)間非線性的因果關(guān)系;4)將外部輸入視為不確定性變量,故不適用于建模與事件相關(guān)的腦區(qū)間的效應(yīng)連接.近年來,已有許多研究者針對SEM的缺陷,對SEM的基本識(shí)別過程進(jìn)行了改進(jìn),設(shè)計(jì)了多種基于結(jié)構(gòu)方程模型識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的新方法.

2006年,Shimizu 等在結(jié)構(gòu)方程模型中引入了三個(gè)基本假設(shè):1)觀測數(shù)據(jù)的生成過程是線性的;2)不存在隱變量;3)噪聲服從非高斯分布且是相互獨(dú)立的連續(xù)隨機(jī)變量,故將驗(yàn)證性的結(jié)構(gòu)方程模型改進(jìn)為一種探索性的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型—LiNGAM(Linear non-gaussian acyclic model)[53],該模型不需要預(yù)先獲悉腦區(qū)間因果關(guān)系的先驗(yàn)信息,僅利用基于獨(dú)立成分分析的方法就能從觀測數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)腦區(qū)間的效應(yīng)連接.但LiNGAM存在對初始值敏感而易陷入局部最優(yōu)的問題.為了克服這一不足,他們隨后又提出了一種非參數(shù)的(Direct linear nongaussian acyclic model,Direct LiNGAM)算法[54],該算法通過從給定的數(shù)據(jù)中依次消除各獨(dú)立成分的影響來估計(jì)腦區(qū)間的因果結(jié)構(gòu),并利用剪枝算法完善整個(gè)腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別.與LiNGAM相比,新算法不需要進(jìn)行初始猜測,能夠在有限步驟內(nèi)較快地搜索到最優(yōu)解.

在文獻(xiàn)[55]中,Kim等考慮到fMRI 數(shù)據(jù)的時(shí)序特性,將結(jié)構(gòu)方程模型與向量自回歸模型相結(jié)合,設(shè)計(jì)了一種能同時(shí)刻畫人腦神經(jīng)活動(dòng)的同期和滯后因果效應(yīng)的統(tǒng)一結(jié)構(gòu)方程模型(Unified SEM,uSEM),并將uSEM與廣義線性模型融合于統(tǒng)一框架,以探究被試的年齡、性別等協(xié)變量對效應(yīng)連接的影響.由于u SEM將外界刺激視為不確性變量,故無法識(shí)別與事件相關(guān)的腦區(qū)效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).為了克服此不足,Gates等受DCM的啟發(fā),在uSEM中引入一個(gè)血液動(dòng)力學(xué)響應(yīng)函數(shù),使其與外部刺激信號(hào)做卷積,進(jìn)而構(gòu)建一個(gè)離散的雙線性模型—eu-SEM(Extended unified SEM)[56]來描述外部刺激對腦區(qū)的影響以及腦區(qū)間效應(yīng)連接的變化.與uSEM相比,euSEM不僅能夠刻畫腦區(qū)間同期和滯后的因果效應(yīng),而且可以描述人腦在受到外部刺激時(shí)的功能整合.此外,euSEM是結(jié)構(gòu)方程模型從驗(yàn)證性方法向探索性方法發(fā)展的一個(gè)成功范例,它能夠根據(jù)具體的研究內(nèi)容,自適應(yīng)地選擇以驗(yàn)證性或數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方式對腦區(qū)間的因果關(guān)系建模,從而為基于fMRI數(shù)據(jù)識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)提供了一種十分靈活的方法.

目前,在組水平上識(shí)別效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)通常是對所有被試的腦結(jié)構(gòu)和功能數(shù)據(jù)做同質(zhì)性假設(shè),但事實(shí)上不同被試的腦部存在顯著差異,其腦結(jié)構(gòu)和功能數(shù)據(jù)均具有異質(zhì)性,這導(dǎo)致所獲得的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)缺乏可靠性[57?58].為了解決此問題,Gates等在2012年提出了GIMME(Group iterative multiple model estimation)算法[58],這為從異質(zhì)數(shù)據(jù)中識(shí)別組水平和個(gè)體水平的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)提供了一個(gè)有效且可靠的方法.該方法主要分為兩個(gè)階段:第1個(gè)階段利用所有被試的fMRI數(shù)據(jù)建立euSEM,并采用極大似然估計(jì)確定模型參數(shù),然后依據(jù)修正指數(shù)選擇適合于多數(shù)個(gè)體的參數(shù)來獲取組水平的公共因果網(wǎng)絡(luò);第2個(gè)階段是在獲取公共因果網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上識(shí)別每個(gè)被試的效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),以半限定的方式建立個(gè)體水平的euSEM,然后使用階段1中的方法估計(jì)參數(shù),并選擇適合于個(gè)體且同時(shí)存在于公共因果網(wǎng)絡(luò)中的參數(shù),從而得到個(gè)體水平的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).2019年,Henry 等對GIMME算法做了進(jìn)一步擴(kuò)展,提出了cs-GIMME(Confirmatory subgrouping GIMME)算法[59],該算法通過對子組進(jìn)行預(yù)定義,并檢測預(yù)定義子組中大多數(shù)個(gè)體一致存在的連接,有效地提高了識(shí)別精度,使算法在識(shí)別組間差異上獲得了更好的效果.

2)基于動(dòng)態(tài)因果模型的識(shí)別方法

DCM是一種根據(jù)腦區(qū)神經(jīng)元之間的耦合關(guān)系而設(shè)計(jì)的動(dòng)力學(xué)模型,最早用于識(shí)別與事件相關(guān)的腦區(qū)間的效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).首先,令xi表示第i個(gè)腦區(qū)變量,x=[x1,···,xn]表示所有腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)狀態(tài).利用一個(gè)非線性函數(shù)F來描述輸入信號(hào)對腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的影響,如式(5)所示:

由于腦區(qū)中神經(jīng)元活動(dòng)將引發(fā)附近區(qū)域的血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)發(fā)生變化,而這一動(dòng)態(tài)過程可通過血液動(dòng)力學(xué)模型來描述,該模型先利用一組微分方程來描述血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的變化趨勢,再通過一個(gè)非線性函數(shù)將血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)映射為BOLD 響應(yīng)信號(hào)[60].對于任一腦區(qū),其血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)在某個(gè)采樣時(shí)刻的變化趨勢如式(7)所示:

在一段采樣時(shí)間內(nèi),人腦某個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)生理學(xué)響應(yīng)信號(hào)映射為BOLD響應(yīng)信號(hào)的過程如圖3所示.由圖可知,在刺激信號(hào)的作用下,人腦中某個(gè)腦區(qū)被激活,該腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)會(huì)引發(fā)血管舒張信號(hào)增強(qiáng),導(dǎo)致局部血液流入量增加,促使血液流出量、血容積和脫氧血紅蛋白含量均發(fā)生相應(yīng)的改變,其中,血液流出量對血液流入量具有抑制作用,并且對脫氧血紅蛋白含量造成影響;而血容積的大小與血液流出量和脫氧血紅蛋白含量密切相關(guān).最終在血容積和脫氧血紅蛋白的共同作用下生成BOLD響應(yīng)信號(hào).

圖3 神經(jīng)生理學(xué)響應(yīng)信號(hào)映射為BOLD響應(yīng)信號(hào)的過程Fig.3 The process of mapping a neurophysiological response signal to a BOLD response signal

最后,通常利用動(dòng)態(tài)期望最大化或者廣義濾波的方法來估計(jì)模型參數(shù),并通過貝葉斯模型選擇,獲得一個(gè)具有最大化模型證據(jù)的模型,從而得到腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).DCM的優(yōu)勢在于它通過神經(jīng)生理學(xué)響應(yīng)所引發(fā)的BOLD響應(yīng)信號(hào)來識(shí)別腦區(qū)間的因果效應(yīng),因此具有良好的生理學(xué)可解釋性.

事實(shí)上,DCM不僅可以識(shí)別與事件相關(guān)的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),而且能夠揭示大腦內(nèi)部自發(fā)性的神經(jīng)活動(dòng)規(guī)律[61].2014年,Friston等將時(shí)域DCM轉(zhuǎn)換到頻域,提出一種利用頻譜動(dòng)態(tài)因果模型(Spectral dynamic causal models,sp DCM)從靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的方法[62],該方法利用交叉譜函數(shù)對腦區(qū)神經(jīng)元的內(nèi)源性波動(dòng)和噪聲進(jìn)行編碼,通過對交叉譜函數(shù)的參數(shù)估計(jì)來識(shí)別腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)間的因果效應(yīng),巧妙地解決了估計(jì)神經(jīng)元活動(dòng)的復(fù)雜問題.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該方法具有識(shí)別精度好、計(jì)算效率高、對組間差異敏感等優(yōu)點(diǎn)[62?63].但該算法是利用sp DCM對靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的初步探索,仍存在2個(gè)主要問題尚未解決:1)sp DCM僅識(shí)別了較小規(guī)模的效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),如何進(jìn)一步提高算法的計(jì)算效率,使其在識(shí)別大規(guī)模效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮作用,是后續(xù)研究中亟待解決的問題;2)sp DCM依賴于平穩(wěn)性假設(shè),忽略了效應(yīng)連接的動(dòng)態(tài)性.如何利用sp DCM來探究效應(yīng)連接的動(dòng)態(tài)性是未來需要解決的另一問題.

伴隨著腦區(qū)個(gè)數(shù)增多,腦效應(yīng)連接參數(shù)會(huì)激增[64],這將導(dǎo)致模型的計(jì)算復(fù)雜度顯著增加,所以動(dòng)態(tài)因果模型常用于識(shí)別小規(guī)模的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)[65].但實(shí)際上這些連接參數(shù)中包含了大量的冗余信息,因此設(shè)計(jì)合理的方法約減冗余連接參數(shù)將有利于此類方法識(shí)別更大規(guī)模的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).2017年,Razi等提出了一種將功能連接矩陣作為收縮先驗(yàn)來約減冗余連接的算法[66].該算法首先利用奇異值分解從fMRI數(shù)據(jù)中提取特征向量,并通過貝葉斯估計(jì)確定特征維數(shù),然后提取特征向量間的功能連接矩陣來構(gòu)建效應(yīng)連接參數(shù)的收縮先驗(yàn),從而剔除了冗余參數(shù),提高了模型反演的效率.該算法是基于sp DCM識(shí)別較大規(guī)模的腦效應(yīng)連網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)良好的范例,但其不足之處在于算法對特征向量的維度比較敏感.

同年,Frassle等提出了一種回歸動(dòng)態(tài)因果模型(Regression dynamic causal models,rDCM)算法[67],該算法將復(fù)雜的非線性反演問題轉(zhuǎn)化為一個(gè)易求解的貝葉斯線性回歸模型來解決.具體來說,首先利用傅里葉變換將時(shí)域的神經(jīng)元狀態(tài)方程轉(zhuǎn)換到頻域,并與一個(gè)固定的血液動(dòng)力學(xué)響應(yīng)函數(shù)做卷積,再引入平均場近似假設(shè)腦區(qū)信號(hào)的測量噪聲是獨(dú)立隨機(jī)向量,然后為效應(yīng)連接參數(shù)和噪聲精度構(gòu)造先驗(yàn)分布,將rDCM形式化為一個(gè)易估計(jì)的貝葉斯線性回歸模型,并利用變分貝葉斯估計(jì)模型的參數(shù)和超參數(shù).與傳統(tǒng)的DCM算法相比,r DCM有效地解決了大規(guī)模腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)參數(shù)估計(jì)困難的問題,顯著提高了反演效率.文獻(xiàn)[68]對r DCM做了進(jìn)一步的擴(kuò)展,提出了一種利用稀疏約束自動(dòng)約減冗余連接的稀疏回歸動(dòng)態(tài)因果模型(Sparse regression dynamic causal models,sparse r DCM)算法.該算法首先利用一個(gè)全連接網(wǎng)絡(luò)描述腦區(qū)間的相互作用,然后向貝葉斯線性回歸模型中引入一個(gè)二進(jìn)制指示變量作為特征選擇器,使其在反演過程中將全連接網(wǎng)絡(luò)自動(dòng)優(yōu)化為稀疏網(wǎng)絡(luò),進(jìn)一步提高了算法的效率.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該算法不僅能夠快速地識(shí)別大規(guī)模腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),而且具有良好的準(zhǔn)確性和特異性.

由于sp DCM依賴于平穩(wěn)性假設(shè),因此忽略了效應(yīng)連接隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)性.為了彌補(bǔ)此不足,2018年,Park 等設(shè)計(jì)了一種利用sp DCM識(shí)別腦區(qū)間動(dòng)態(tài)效應(yīng)連接的方法[46],該方法首先利用滑動(dòng)窗口算法對單個(gè)被試在一段采樣時(shí)間內(nèi)的f MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行劃分,并利用sp DCM為每個(gè)窗口內(nèi)的基線連接和窗口間效應(yīng)連接的變化建模,然后采用參數(shù)經(jīng)驗(yàn)貝葉斯(Parametric empirical Bayes,PEB)[69?70]的層次模型對窗口內(nèi)和窗口間的效應(yīng)連接進(jìn)行估計(jì),最終通過疊加基線連接和線性模型的隨機(jī)效應(yīng)來識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化.由于該方法具有良好的泛化能力,因此可將其進(jìn)行擴(kuò)展到識(shí)別組水平上的動(dòng)態(tài)效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).

3)基于Ornstein-Uhlenbeck模型的識(shí)別方法

OUM是一種描述隨機(jī)過程的模型,它能夠表示大腦的神經(jīng)元活動(dòng)狀態(tài),并通過捕捉腦區(qū)間的功能連接來間接地刻畫神經(jīng)元活動(dòng)的因果效應(yīng).基于OUM識(shí)別效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的主要過程為:首先利用大腦的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)構(gòu)建結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò),將其作為效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的基本骨架;然后利用OUM建立人腦的神經(jīng)活動(dòng)與效應(yīng)連接的關(guān)系,并通過估計(jì)模型參數(shù)(腦區(qū)間的協(xié)方差矩陣和效應(yīng)連接的鄰接矩陣),獲得一個(gè)與腦區(qū)fMRI 數(shù)據(jù)的功能連接網(wǎng)絡(luò)擬合程度最佳的模型.圖4給出了基于OUM方法識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的主要流程.在圖4中，ECij表示任意兩個(gè)腦區(qū)之間的效應(yīng)連接,Σij表示腦區(qū)間的協(xié)方差矩陣.

圖4 基于OUM方法識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的流程圖Fig.4 The process of identifying a brain effective connectivity network by the OUM method

早期對腦功能連接的研究主要基于靜態(tài)的描述,最近一些研究者圍繞腦功能連接的動(dòng)態(tài)特性展開研究,研究結(jié)果表明動(dòng)態(tài)功能連接不僅包含了大腦豐富的時(shí)空信息,而且與大腦內(nèi)部自發(fā)性的神經(jīng)活動(dòng)密切相關(guān),這為利用腦功能連接來識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)提供了重要依據(jù).2016年,Gilson等設(shè)計(jì)了一種利用OUM從靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)中估計(jì)全腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的方法[71],該方法首先依據(jù)結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的基本骨架,然后利用OUM捕捉腦區(qū)間當(dāng)前時(shí)刻和滯后時(shí)刻的功能連接,并采用一個(gè)Lyapunov函數(shù)迭代地優(yōu)化效應(yīng)連接參數(shù)和腦區(qū)間的協(xié)方差矩陣,使由模型計(jì)算得到的BOLD信號(hào)間的功能連接網(wǎng)絡(luò)與實(shí)際fMRI 數(shù)據(jù)間的功能連接網(wǎng)絡(luò)達(dá)到最佳的擬合程度,最終通過估計(jì)模型參數(shù)來識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).隨后,他們又基于此方法來識(shí)別與事件相關(guān)的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)[72],通過設(shè)計(jì)觀看電影與黑屏休息的交替任務(wù)的實(shí)驗(yàn)范式來探究被試處于兩種狀態(tài)時(shí)腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的差異.該方法為識(shí)別大規(guī)模腦區(qū)間的效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)提供了一種新思路,但它能準(zhǔn)確識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的條件是:功能連接的滯后時(shí)間需要與動(dòng)態(tài)系統(tǒng)的時(shí)間常數(shù)相匹配.一旦不能滿足此條件,將難以獲得高質(zhì)量的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).

2018年,Schiefer等提出了一種通過OUM來識(shí)別腦區(qū)間因果效應(yīng)的方法[73],該方法基于“對撞”結(jié)構(gòu)[74]的思想,即,若兩個(gè)腦區(qū)x和y之間的因果關(guān)系由另一個(gè)變量z決定,則x和y具有相關(guān)性,此時(shí)根據(jù)x和y的相關(guān)性可以估計(jì)腦區(qū)間的效應(yīng)連接.具體來說,該方法首先將外部輸入作為驅(qū)動(dòng)變量,通過一個(gè)Ornstein-Uhlenbeck 模型來刻畫腦區(qū)間神經(jīng)活動(dòng)的因果效應(yīng),并利用觀測數(shù)據(jù)和外部輸入信號(hào)的零時(shí)滯的交叉譜密度來表示腦區(qū)間的效應(yīng)連接,然后對交叉譜密度進(jìn)行酉變換并構(gòu)建帶有L1懲罰項(xiàng)的代價(jià)函數(shù),最終通過梯度下降算法最小化代價(jià)函數(shù),從而實(shí)現(xiàn)對效應(yīng)連接的參數(shù)估計(jì).該方法基于零時(shí)滯的交叉譜密度函數(shù)識(shí)別效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),巧妙地避免了使用滯后信息對腦區(qū)間因果關(guān)系所造成的不良影響,但是該方法易受給定條件的限制,且存在對噪聲敏感的缺陷.

雖然基于假設(shè)模型的方法在識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)方面發(fā)揮了重要作用,但此類方法仍存在以下幾個(gè)方面的不足:首先,此類方法在識(shí)別過程中通常依賴于先驗(yàn)知識(shí),當(dāng)先驗(yàn)知識(shí)不足時(shí)容易對識(shí)別結(jié)果造成不良影響;然后,基于結(jié)構(gòu)方程模型和基于Ornstein-Uhlenbeck 模型的方法均未充分考慮腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)所導(dǎo)致的血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)變化,故缺乏生理學(xué)的可解釋性;最后,盡管基于假設(shè)模型的方法在利用f MRI數(shù)據(jù)的時(shí)序特征方面開展了一些探索,但仍處于初步階段,如何針對fMRI 數(shù)據(jù)的時(shí)序特征設(shè)計(jì)更合理的方法將是此類方法未來的一個(gè)重要發(fā)展方向.

2.1.2 基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索的識(shí)別方法

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(Bayesian networks,BN)是一種由節(jié)點(diǎn)和有向弧構(gòu)成的概率圖模型,其節(jié)點(diǎn)表示變量,有向弧對應(yīng)變量間的因果關(guān)系,所有變量間的條件概率關(guān)系統(tǒng)一用一張有向無環(huán)圖表現(xiàn)出來.基于BN評分搜索識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)通常被視為一個(gè)模型選擇問題,其目的是通過BN結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)搜索與腦區(qū)變量間的條件依賴關(guān)系擬合程度最佳的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),并在確定網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的前提下計(jì)算腦區(qū)間的連接強(qiáng)度.由此可見,準(zhǔn)確地學(xué)習(xí)腦區(qū)間的因果結(jié)構(gòu)將是基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索方法識(shí)別效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵.具體來說,此類方法將學(xué)習(xí)視為最優(yōu)化問題,利用評分搜索方法在候選網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)空間中進(jìn)行迭代搜索,并將得分最高的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)作為學(xué)習(xí)到的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu).基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索方法識(shí)別效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的流程圖如圖5所示.

圖5 基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索方法識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的流程圖Fig.5 The process of identifying a brain effective connectivity network structure by the Bayesian network scoring search method

根據(jù)是否利用fMRI 數(shù)據(jù)的時(shí)序特征識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索識(shí)別腦效應(yīng)連接的方法可分為兩類:一類是基于靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索的識(shí)別方法[75?76],此類方法將所有采樣時(shí)刻的fMRI數(shù)據(jù)視為一個(gè)整體向量,利用基于評分搜索的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)方法來識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò);另一類是基于動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(Dynamic Bayesian networks,DBN)評分搜索的識(shí)別方法[77?78],DBN是靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)在時(shí)序過程建模方面的擴(kuò)展,它充分考慮了fMRI數(shù)據(jù)的時(shí)序特性,不僅能識(shí)別在同一時(shí)間片上腦區(qū)間的因果關(guān)系,而且也可以分析不同時(shí)間片的腦區(qū)間時(shí)域的相關(guān)性,已成為一種揭示腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)時(shí)序動(dòng)態(tài)性的重要方法.這兩類方法在識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)中均發(fā)揮了重要作用.由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)具有良好的理論基礎(chǔ)和豐富的實(shí)現(xiàn)方法,故基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索方法識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)已逐漸成為目前該領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn).

1)基于靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索的識(shí)別方法

2016年,Ji 等將人工免疫算法(Artificial immune algorithm,AIA)與BN算法相結(jié)合,提出一種識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的AIAEC(Artificial immune algorithm effective connectivity)算法[44],該算法首先構(gòu)建了一個(gè)由記憶抗體和隨機(jī)生成抗體組成的初始解,然后通過克隆選擇、交叉和變異算子優(yōu)化當(dāng)前種群中的抗體,并利用抑制算子來更新種群,重復(fù)這個(gè)迭代過程直到搜索到K 2評分最高的抗體,即得到最優(yōu)的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).由于AIAEC算法具有快速的局部尋優(yōu)能力和良好的全局搜索能力,因此在識(shí)別精度和效率上均獲得了良好的性能.但該算法不能定量地描述效應(yīng)連接強(qiáng)度.為了彌補(bǔ)此缺陷,他們隨后又提出一種根據(jù)蟻群尋優(yōu)機(jī)制實(shí)現(xiàn)的基于評分搜索的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法ACOEC(Ant colony optimization effective connectivity)[45],該算法利用K2評分度量來引導(dǎo)蟻群在可行解空間中搜索到全局最優(yōu)解(腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)).其主要過程為:每只螞蟻將空圖作為初始解,通過從候選弧集中選擇有向弧增量地構(gòu)建個(gè)體可行解,重復(fù)此操作直到評分不再增加時(shí)獲得該螞蟻的當(dāng)前解,當(dāng)蟻群全部迭代優(yōu)化完成后所獲得的K2評分最高的解為最終的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).該算法的特點(diǎn)是通過更新信息素濃度來指導(dǎo)蟻群搜索,有效地提高了搜索效率,且其在迭代過程中定期調(diào)用增弧、減弧和反向弧的優(yōu)化策略能避免算法陷入局部最優(yōu)值.與AIAEC相比,ACOEC不僅在連接方向的識(shí)別上具有更高的精度,而且利用信息素濃度定量地描述了腦區(qū)之間的連接強(qiáng)度.但該算法的不足在于求解效率較低,尤其在面對大規(guī)模腦區(qū)時(shí),算法的時(shí)間復(fù)雜度較高.

為了進(jìn)一步提高算法的性能,2019年,冀俊忠等又提出一種融合多源信息的蟻群優(yōu)化學(xué)習(xí)算法[79],該算法首先利用結(jié)構(gòu)與功能的內(nèi)在約束關(guān)系,將從彌散張量成像(Diffusion tensor imaging,DTI)數(shù)據(jù)中獲取的皮爾森正相關(guān)作為結(jié)構(gòu)約束知識(shí)來壓縮搜索空間,既有效地提高了蟻群的搜索效率,又保證了最優(yōu)解的所有組件(弧)都能作為螞蟻選擇的候選弧;然后通過在啟發(fā)函數(shù)中融合基于fMRI數(shù)據(jù)的體素聯(lián)合激活信息來增強(qiáng)螞蟻尋優(yōu)的目的性,以提高算法的求解速度;最終在兩種優(yōu)化策略的共同作用下獲取高質(zhì)量的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu).與ACOEC算法相比,新算法在優(yōu)化效率和魯棒性上都獲得了更好的效果.

2)基于動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索的識(shí)別方法

2014 年,Wu 等提出一種采用高斯動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(Gaussian dynamic Bayesian network,GDBN)識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的方法[80],該方法首先將大腦視為一個(gè)一階線性動(dòng)態(tài)系統(tǒng),并假設(shè)腦區(qū)的fMRI數(shù)據(jù)服從高斯分布,然后采用基于貝葉斯信息準(zhǔn)則的評分搜索方法來確定能最佳表征腦區(qū)變量在相鄰時(shí)間片之間轉(zhuǎn)移概率的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),并通過參數(shù)學(xué)習(xí)來獲取腦區(qū)間的連接強(qiáng)度,最終得到隨時(shí)間演化的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).與之前采用離散動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的工作[78]相比,GDBN不需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行離散化處理,有效地避免了由此而引發(fā)的信息丟失.但該方法僅使用了一階馬爾科夫鏈DBN模型,并未對跨多個(gè)時(shí)間片的腦區(qū)間的交互作用建模.實(shí)際上,不同腦區(qū)間的反饋以及調(diào)節(jié)作用并非同步發(fā)生,且其時(shí)延長短也存在差異,而采用高階動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型將是解決這些問題的有效方法.

2017 年,Dang 等提出了一種融合動(dòng)態(tài)規(guī)劃策略的高階動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)方法[81],該方法能夠?qū)Ξ惒蕉鄷r(shí)延的腦區(qū)間的循環(huán)和調(diào)節(jié)作用建模,并采用動(dòng)態(tài)規(guī)劃策略壓縮搜索空間,以提升算法的求解效率,從而準(zhǔn)確、高效地刻畫腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化.為了進(jìn)一步提高識(shí)別精度,他們隨后又提出了一種融合fMRI 和DTI 數(shù)據(jù)于動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)框架的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法[82],該方法首先對僅具有功能信息的網(wǎng)絡(luò)評分進(jìn)行改進(jìn),重新構(gòu)建了包含結(jié)構(gòu)信息的基于解剖連接的(Tractography-based,TB)評分函數(shù),并利用一個(gè)全局閾值參數(shù)確保評分函數(shù)中結(jié)構(gòu)信息的有效性,然后基于TB評分函數(shù)學(xué)習(xí)DBN,最終獲得隨時(shí)間變化的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).該方法利用DBN模擬了人腦的調(diào)節(jié)和反饋機(jī)制,能夠揭示不同時(shí)間片的腦區(qū)間的交互作用.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該方法在識(shí)別精度和魯棒性上均具有良好的性能.

基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索的識(shí)別方法本質(zhì)上是一種探索性的方法,它采用無監(jiān)督的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方式從fMRI 數(shù)據(jù)中識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),具有精度高、魯棒性和泛化能力強(qiáng)等優(yōu)勢,但此類方法仍存在一定的局限性,由于靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)只能對時(shí)不變系統(tǒng)建模,無法考慮前后時(shí)刻信息的關(guān)聯(lián)性和互補(bǔ)性,因此不能有效地利用fMRI數(shù)據(jù)的時(shí)序特性來識(shí)別腦區(qū)間的效應(yīng)連接.而盡管動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)能夠刻畫不同時(shí)刻的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),實(shí)現(xiàn)了對時(shí)序過程的建模,但隨著DBN模型階數(shù)的增多,其計(jì)算復(fù)雜度將顯著增加.

2.2 基于局部度量的識(shí)別方法

基于局部度量的識(shí)別方法主要包括兩個(gè)步驟:1)利用度量計(jì)算方法識(shí)別局部腦區(qū)之間的因果網(wǎng)絡(luò);2)合并各局部腦區(qū)間的因果網(wǎng)絡(luò)以獲得完整的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).此類方法又可分為基于時(shí)間滯后的識(shí)別方法和基于概率分布的識(shí)別方法.

2.2.1 基于時(shí)間滯后的識(shí)別方法

基于時(shí)間滯后的識(shí)別方法是一類利用fMRI 數(shù)據(jù)的滯后信息來預(yù)測當(dāng)前時(shí)刻腦區(qū)之間效應(yīng)連接的方法,此類方法不僅充分考慮了fMRI數(shù)據(jù)的時(shí)序特性,而且能夠直接從腦區(qū)觀測數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)因果效應(yīng)和連接強(qiáng)度,是一類快速、準(zhǔn)確地識(shí)別腦效應(yīng)連接的有效手段.根據(jù)計(jì)算機(jī)理的不同,此類方法又可以分為基于格蘭杰因果的識(shí)別方法、基于預(yù)測相關(guān)性的識(shí)別方法和基于相空間重構(gòu)的識(shí)別方法.

1)基于格蘭杰因果的識(shí)別方法

基于格蘭杰因果的識(shí)別方法是一類依據(jù)滯后的時(shí)序信息預(yù)測當(dāng)前腦區(qū)間效應(yīng)連接的方法,該方法強(qiáng)調(diào)預(yù)測性是因果關(guān)系存在的必要條件,即在對當(dāng)前腦區(qū)信號(hào)進(jìn)行預(yù)測時(shí),若加入其他腦區(qū)滯后的fMRI時(shí)間序列能獲得更準(zhǔn)確的預(yù)測結(jié)果,則稱后者是前者的原因[83?84].腦區(qū)間的格蘭杰因果關(guān)系由線性自回歸模型進(jìn)行描述,最初是在時(shí)域內(nèi)利用雙變量自回歸模型識(shí)別每對腦區(qū)間的格蘭杰因果關(guān)系,但此模型無法準(zhǔn)確地區(qū)分直接和間接的因果關(guān)系,容易識(shí)別到假陽性的連接.為了解決此問題,基于多變量自回歸模型的格蘭杰因果分析方法被相繼提出,包括條件格蘭杰因果[85]和偏格蘭杰因果[86]等方法.這些多元格蘭杰因果方法不僅能夠有效地消除腦區(qū)間的間接連接,而且可以避免由外部干擾因素對識(shí)別結(jié)果造成的影響.

事實(shí)上,時(shí)域格蘭杰因果的頻域表示形式可用于檢測不同頻率點(diǎn)或頻段的神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)間的因果關(guān)系,從而更精確地刻畫腦區(qū)間的效應(yīng)連接,于是,偏有向相干、廣義偏有向相干、有向傳遞函數(shù)和全頻域有向傳遞函數(shù)[87?89]等頻域內(nèi)的格蘭杰因果方法被陸續(xù)提出,在識(shí)別腦效應(yīng)連接上發(fā)揮了重要作用.

隨著格蘭杰因果檢測技術(shù)的不斷發(fā)展,此類方法已逐步擺脫了僅用于描述腦區(qū)間線性因果關(guān)系的束縛,核格蘭杰因果[90]、傳遞熵[91]等非線性格蘭杰因果方法為揭示腦區(qū)間的非線性依賴關(guān)系提供了新思路.因此,在時(shí)域和頻域內(nèi),基于格蘭杰因果的識(shí)別方法能夠捕捉腦區(qū)間線性和非線性的因果效應(yīng),全面地揭示大腦的神經(jīng)活動(dòng)規(guī)律.

2015年,Ting 等提出一種基于子空間向量自回歸模型(Subspace vector autoregressive,SVAR)識(shí)別大規(guī)模腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的方法[92].首先利用因子模型對高維fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行降維,然后在低維子空間建立多變量自回歸模型,并采用偏有向相干算法識(shí)別腦區(qū)間的格蘭杰因果關(guān)系,最終將識(shí)別結(jié)果映射到高維狀態(tài)空間以獲得腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).該方法利用少量因子表征高維fMRI數(shù)據(jù),降低了算法的計(jì)算復(fù)雜度,提高了識(shí)別效率,能夠快速地識(shí)別大規(guī)模腦區(qū)間的效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).為了進(jìn)一步探究效應(yīng)連接的動(dòng)態(tài)變化,他們隨后提出了將馬爾科夫區(qū)制轉(zhuǎn)移模型和SVAR 模型相結(jié)合的動(dòng)態(tài)效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法[93?94],該方法將SVAR 模型表示為狀態(tài)空間形式,通過卡爾曼濾波和平滑變換捕捉腦區(qū)間連接狀態(tài)的變化,并將狀態(tài)空間劃分成不同區(qū)制,基于各區(qū)制的腦區(qū)間的因果效應(yīng)來獲得腦區(qū)間的動(dòng)態(tài)效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).該方法不受固定窗口尺寸的限制,能跟隨時(shí)間尺度的變化自適應(yīng)地劃分區(qū)制,具有較強(qiáng)的靈活性和實(shí)用性.但其不足之處在于因子模型的降維策略有時(shí)對一些特殊腦區(qū)缺乏適用性.

2016年,Wei等提出一種融合時(shí)域和頻域多元格蘭杰因果方法的識(shí)別框架[95],將偏格蘭杰因果(Partial granger causality,PGC)算法和偏有向相干(Partial directed coherence,PDC)算法相結(jié)合來識(shí)別特發(fā)性癲癇患者核心認(rèn)知腦區(qū)的效應(yīng)連接.具體分為2個(gè)步驟:a)利用fMRI 數(shù)據(jù)計(jì)算每個(gè)被試的PGC和PDC測度,并獲取兩種方法度量結(jié)果的平均值;b)采用自舉重采樣構(gòu)建替代數(shù)據(jù)集,假設(shè)替代數(shù)據(jù)集的PGC和PDC測度均滿足零假設(shè),通過顯著性閾值法判斷原始數(shù)據(jù)和替代數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量之間是否具有顯著性差異,并根據(jù)PGC和PDC的一致性度量結(jié)果識(shí)別腦區(qū)間的效應(yīng)連接.該方法結(jié)合了時(shí)、頻域格蘭杰因果分析的優(yōu)勢,不僅有效地避免了外部輸入對識(shí)別結(jié)果的影響,而且更精細(xì)地反映了不同頻率的因果響應(yīng).不過該方法存在對模型階數(shù)敏感的缺陷.

2017 年,Karanikolas等設(shè)計(jì)了一種基于多核格蘭杰因果模型識(shí)別腦區(qū)間效應(yīng)連接的方法[90],其核心思想是在非線性特征空間內(nèi)通過多核學(xué)習(xí)識(shí)別腦區(qū)間的因果關(guān)系.首先依據(jù)腦區(qū)fMRI 的滯后時(shí)間序列構(gòu)建多元線性回歸模型,并將其擴(kuò)展到再生核希爾伯特空間,利用基于核函數(shù)的非線性回歸模型進(jìn)行PGC度量;然后采用多核學(xué)習(xí)算法構(gòu)建多個(gè)基本核的凸組合,通過L2范數(shù)從預(yù)先選擇的核函數(shù)字典中學(xué)習(xí)與樣本數(shù)據(jù)擬合程度最佳的基本核組合,最終運(yùn)用偏格蘭杰因果算法估計(jì)腦區(qū)間的效應(yīng)連接.該方法將線性模型轉(zhuǎn)化到非線性空間,準(zhǔn)確地捕捉到腦區(qū)間的非線性相互作用關(guān)系,并利用靈活性較強(qiáng)的多核學(xué)習(xí)來提高模型的預(yù)測精度,獲得了良好的識(shí)別效果.

同年,Meier等提出一種將傳染病模型和傳遞熵融合于統(tǒng)一框架來識(shí)別個(gè)體水平的大腦信息流向的方法[96].首先利用DTI 數(shù)據(jù)構(gòu)建腦區(qū)間的結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò),然后通過傳染病模型定義腦區(qū)的狀態(tài),描述腦區(qū)的激活過程,再使用傳遞熵計(jì)算從一個(gè)腦區(qū)傳遞到另一個(gè)腦區(qū)的信息量,并依據(jù)熵值大小判斷每對腦區(qū)間的信息流向,最終通過計(jì)算PA(Posterior-anterior)指數(shù)來估計(jì)整個(gè)大腦皮層的信息流動(dòng)的全局模式.該方法采用基于信息理論的傳遞熵方法來估計(jì)腦區(qū)間的信息交換強(qiáng)度和信息流向,是一種準(zhǔn)確、高效的非參數(shù)非線性識(shí)別方法.

2019年,Chockanathan 等提出了一種大規(guī)模格蘭杰因果(Large-scale Granger causality,lsGC)方法[97],用于識(shí)別大規(guī)模腦區(qū)間的效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).該方法首先采用主成分分析對高維fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行降維,然后在低維空間中建立多元向量自回歸模型,并計(jì)算每對腦區(qū)間的lsGC指數(shù)來判斷因果關(guān)系,最終將低維空間的識(shí)別結(jié)果映射到高維空間中,從而得到腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該方法在由AAL、Harvard-Oxford 和Brainnetome等多種腦模板所劃分的大規(guī)模腦區(qū)上均獲得了良好的識(shí)別效果,為識(shí)別大規(guī)模效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)提供了一種可靠的手段.

基于格蘭杰因果的識(shí)別方法是一類基于時(shí)間優(yōu)先級(jí)識(shí)別腦效應(yīng)連接的方法,一般適用于分析時(shí)間分辨率較高的MEG(Magnetoencephalography)、EEG(Electroencephalogram)等數(shù)據(jù),例如:最近提出的利用高斯回歸過程對因果核函數(shù)進(jìn)行非參數(shù)學(xué)習(xí)的GP Cake 算法[98],以及融合自適應(yīng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)—模糊推理系統(tǒng)的條件格蘭杰因果[99]方法.為了從時(shí)間分辨率相對較低的fMRI數(shù)據(jù)中也能獲得較好的格蘭杰因果識(shí)別結(jié)果,通常選取較短的滯后時(shí)間和較低的模型階數(shù),盡管這在一定程度上提高了算法識(shí)別的精度和效率,但仍存在一定的局限性:首先,該方法依賴于平穩(wěn)性假設(shè),當(dāng)fMRI數(shù)據(jù)不滿足此條件時(shí)容易產(chǎn)生假陽性的識(shí)別結(jié)果;其次,由于fMRI數(shù)據(jù)的時(shí)間分辨率較低,因此不同腦區(qū)的血液動(dòng)力學(xué)響應(yīng)的延遲時(shí)間存在差異,這有可能對格蘭杰因果關(guān)系的識(shí)別造成混淆.

2)基于預(yù)測相關(guān)性的識(shí)別方法

2017 年,Xu 等提出了一種基于預(yù)測相關(guān)性識(shí)別效應(yīng)連接的方法[100],該方法首先設(shè)計(jì)了一個(gè)線性時(shí)不變因果模型,然后通過該模型利用一個(gè)腦區(qū)f MRI時(shí)間序列的滯后信息獲取另一個(gè)腦區(qū)f MRI時(shí)間序列的估計(jì)值,并計(jì)算腦區(qū)fMRI 時(shí)間序列的估計(jì)值與實(shí)際值間的相關(guān)系數(shù).由于相關(guān)系數(shù)反映了每對腦區(qū)間的相互預(yù)測能力,因此依據(jù)非對稱的相關(guān)系數(shù)可以判斷腦區(qū)間的因果效應(yīng),進(jìn)而得到完整的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該算法具有靈敏度高、魯棒性強(qiáng)的特點(diǎn).與基于格蘭杰因果的識(shí)別方法相比,該方法的優(yōu)勢在于:a)識(shí)別機(jī)理有所改進(jìn),該方法無需測量腦區(qū)間依賴關(guān)系的統(tǒng)計(jì)量,而是通過比較算法對腦區(qū)fMRI數(shù)據(jù)的預(yù)測準(zhǔn)確性來識(shí)別因果關(guān)系,容易獲得更高的識(shí)別精度;b)該方法不依賴于平穩(wěn)性假設(shè),在腦區(qū)信號(hào)為非高斯分布的情況下仍能獲得良好的識(shí)別結(jié)果.

3)基于相空間重構(gòu)的識(shí)別方法

基于相空間重構(gòu)的識(shí)別方法是一種無監(jiān)督的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法,該方法利用腦區(qū)的時(shí)間序列數(shù)據(jù)重構(gòu)奇異吸引子相空間,并通過研究其非線性動(dòng)力學(xué)特征分析腦區(qū)間的因果效應(yīng).相空間重構(gòu)方法主要包括兩類:延時(shí)坐標(biāo)重構(gòu)和導(dǎo)數(shù)重構(gòu).由于數(shù)值微分容易產(chǎn)生對誤差敏感的問題,因此通常采用延時(shí)坐標(biāo)重構(gòu)來識(shí)別效應(yīng)連接.具體來說,首先假設(shè)每對腦區(qū)的fMRI時(shí)間序列由同一個(gè)確定性的非線性動(dòng)力系統(tǒng)所決定,然后利用選取的嵌入維數(shù)和延遲時(shí)間重構(gòu)兩個(gè)腦區(qū)時(shí)間序列的相空間矢量,最后依據(jù)相空間矢量識(shí)別腦區(qū)間的效應(yīng)連接.

早在2002年,Quian等就提出了一種基于相空間重構(gòu)來評估神經(jīng)同步性的廣義同步(Generalized synchronization,GS)算法[101],該算法利用延遲坐標(biāo)重構(gòu)將腦區(qū)的時(shí)間序列數(shù)據(jù)映射為相空間矢量,并依據(jù)三個(gè)非線性獨(dú)立度量指標(biāo)(Sd,Hd和Nd)來評估兩個(gè)腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)的相互依賴關(guān)系.GS算法可用于識(shí)別效應(yīng)連接的方向,但有時(shí)三個(gè)度量指標(biāo)所估計(jì)的方向存在不一致性.

2018年,Dsouza 等提出一種利用互連接分析(Mutual connectivity analysis,MCA)識(shí)別效應(yīng)連接的算法[102].首先將每對腦區(qū)x和y的fMRI時(shí)間序列重構(gòu)為相空間中d維的局部鄰域模型,然后使用腦區(qū)x的局部模型預(yù)測腦區(qū)y的當(dāng)前時(shí)刻值,并通過預(yù)測值和真實(shí)值的相似性度量判斷x對y的預(yù)測能力,重復(fù)此過程,獲取y對x的預(yù)測值,最終通過對比每對腦區(qū)間交叉預(yù)測能力的強(qiáng)弱識(shí)別腦區(qū)間的因果效應(yīng).與GS算法相比,MCA不僅能更準(zhǔn)確地識(shí)別連接方向,而且在數(shù)據(jù)樣本量不足時(shí)仍具有良好的性能,是一種精度高、適應(yīng)性強(qiáng)的識(shí)別方法.

基于相空間重構(gòu)的方法是一種識(shí)別腦區(qū)間非線性因果關(guān)系的可靠手段,但此類方法往往計(jì)算復(fù)雜度較高,且對數(shù)據(jù)噪聲敏感,因此使用此類方法需要注意以下2個(gè)方面的問題:1)由于高維動(dòng)力系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)軌道往往最終收斂到相空間的低維吸引子上,并且時(shí)序數(shù)據(jù)中包含大量的冗余信息,因此合理地選擇嵌入維數(shù)和延遲時(shí)間對于提高識(shí)別方法的精度和效率十分重要;2)此類方法存在非線性系統(tǒng)對噪聲和初始條件敏感的固有缺陷,而構(gòu)建魯棒性更強(qiáng)的平滑相空間將有望緩解此問題.

2.2.2 基于概率分布的識(shí)別方法

基于概率分布的識(shí)別方法是一類依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的理論框架分析腦區(qū)間因果效應(yīng)的方法,此類方法識(shí)別效應(yīng)連接通常包括兩個(gè)步驟:1)針對每對腦區(qū)fMRI數(shù)據(jù)的相關(guān)信息進(jìn)行概率統(tǒng)計(jì)以獲取腦區(qū)間的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性;2)從獲得的概率分布規(guī)律中預(yù)測腦區(qū)間神經(jīng)活動(dòng)的因果效應(yīng).近年來,一些基于概率分布的方法已逐漸在識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)上發(fā)揮重要作用.

2006年,Patel等提出一種依據(jù)條件依賴關(guān)系度量每對腦區(qū)間效應(yīng)連接的方法[103].該方法首先通過定義一個(gè)二進(jìn)制值的列向量來表示每個(gè)腦區(qū)在一段采樣時(shí)間內(nèi)的激活狀態(tài),然后利用狄利克雷先驗(yàn)分布的多項(xiàng)式似然函數(shù)為每對腦體素的聯(lián)合激活構(gòu)建二元變量的伯努利貝葉斯模型,并計(jì)算不同聯(lián)合激活狀態(tài)下每對腦體素的聯(lián)合激活概率,最終通過由聯(lián)合激活概率所構(gòu)成的度量指標(biāo)κ和τ來評估每對腦區(qū)間的連接強(qiáng)度和連接方向.該方法對腦區(qū)連接方向的識(shí)別具有很高的準(zhǔn)確性.

2013年,Hyv?rinen 等提出了一種基于LiNGAM算法的似然比來度量兩個(gè)非高斯變量間因果關(guān)系的方法[104],該方法首先度量每對腦區(qū)在兩個(gè)方向上的因果效應(yīng)的累積量,然后通過累積量測度的一階近似似然比來識(shí)別腦區(qū)間的效應(yīng)連接,是一種計(jì)算效率高且魯棒性強(qiáng)的識(shí)別方法.

2019年,Bielczy k等提出了一種通過腦區(qū)BOLD信號(hào)分布函數(shù)的分?jǐn)?shù)矩識(shí)別效應(yīng)連接的方法[105].該方法首先對每個(gè)腦區(qū)fMRI 時(shí)間序列進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,并計(jì)算其m階原點(diǎn)矩,用于表示BOLD信號(hào)的多種不同分布情況(期望、方差和偏態(tài)等);然后計(jì)算這些BOLD分布的分?jǐn)?shù)矩累積量,并根據(jù)每對腦區(qū)間不對稱的分?jǐn)?shù)矩累積量識(shí)別腦區(qū)間的效應(yīng)連接.該方法綜合考慮了BOLD信號(hào)多方面的信息,具有良好的魯棒性和準(zhǔn)確性.

2019年,Lee 等提出一種基于Copula 模型來估計(jì)每對腦區(qū)間有向依賴關(guān)系的方法[106].該方法首先假設(shè)每對腦區(qū)變量服從[0,1]上的均勻分布,然后利用這兩個(gè)腦區(qū)變量的邊緣分布和聯(lián)合分布構(gòu)建Copula模型,再分別通過一個(gè)腦區(qū)變量的邊緣分布獲取另一個(gè)腦區(qū)變量的邊緣分布的條件期望值,并計(jì)算邊緣分布的期望值與實(shí)際值的方差比,由于該比值刻畫了一個(gè)腦區(qū)對另一個(gè)腦區(qū)的預(yù)測能力,因此依據(jù)每對腦區(qū)相互預(yù)測能力的強(qiáng)弱可以估計(jì)腦區(qū)間的因果效應(yīng).因?yàn)镃opula模型對邊緣分布的選擇不受限制,并且能夠測量腦區(qū)間的單調(diào)非線性相依關(guān)系,所以該方法是一種靈活、穩(wěn)健地度量腦區(qū)間非線性因果關(guān)系的可靠方法.

上述內(nèi)容對效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別方法進(jìn)行了較詳細(xì)的分類和介紹,并對一些代表性方法做了具體說明.為了能夠更好地幫助讀者理解和使用這些方法,我們從多個(gè)方面對各類方法中的部分典型方法進(jìn)行了對比和總結(jié),如表1所示.

3 腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別面臨的挑戰(zhàn)

在腦科學(xué)研究中準(zhǔn)確地識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),不僅有利于研究者探究人腦的功能整合規(guī)律,而且能為腦疾病的診斷以及病理研究提供重要的依據(jù).

例如,在腦功能預(yù)測方面,如果發(fā)現(xiàn)人體的某些行為模式、情感認(rèn)知與人腦的某些特定腦區(qū)的功能活動(dòng)密切相關(guān),那么可以對這些腦區(qū)的功能進(jìn)行合理地預(yù)測;在腦疾病的診斷和治療方面,如果能夠及時(shí)、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)人腦效應(yīng)連接模式的異常,就有可能為腦疾病的早期診斷提供一些新線索,并為腦疾病的臨床治療和藥物研發(fā)提供有力的幫助.

表1 人腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的部分典型識(shí)別方法對比Table 1 The comparisons of several typical identification methods on human brain effective connectivity networks

正是由于腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別在腦科學(xué)研究中具有重要的應(yīng)用價(jià)值,所以利用機(jī)器學(xué)習(xí)、數(shù)據(jù)挖掘中的一些理論和方法識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)已成為腦信息學(xué)中一項(xiàng)重要的研究內(nèi)容,并取得了許多豐碩的成果.但是隨著研究的深入,一些極具挑戰(zhàn)性的問題被凸顯出來:

1)fMRI 數(shù)據(jù)的局限性問題:功能磁共振成像以其無創(chuàng)性、易重復(fù)、實(shí)驗(yàn)范式靈活、時(shí)空信息豐富等優(yōu)勢,已逐漸成為探究人腦功能復(fù)雜性和腦疾病診斷的一個(gè)重要手段.然而,目前基于fMRI數(shù)據(jù)識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)仍存在一定的局限性:首先,由于fMRI 數(shù)據(jù)具有高維特性,因此直接從全腦體素的時(shí)間序列中識(shí)別效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)十分困難;其次,在采集腦疾病患者的數(shù)據(jù)時(shí),通常由于被試的配合度低難以保證所采集數(shù)據(jù)的完整性,導(dǎo)致實(shí)際可用于識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的fMRI數(shù)據(jù)樣本量缺乏;再次,所采集的fMRI 數(shù)據(jù)通常包含較多的噪聲,盡管預(yù)處理能在一定程度上消除噪聲影響,但處理后的數(shù)據(jù)仍包含一些無法避免的干擾因素,造成fMRI數(shù)據(jù)的信噪比較低,影響了識(shí)別結(jié)果的準(zhǔn)確性;最后,由于fMRI 數(shù)據(jù)的時(shí)間分辨率較低,導(dǎo)致基于時(shí)間滯后的方法容易識(shí)別到虛假連接,因此如何針對維度高、樣本量少、噪聲多、時(shí)間分辨率較低的fMRI數(shù)據(jù),設(shè)計(jì)更有效的識(shí)別方法來克服fMRI數(shù)據(jù)的局限性是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的研究問題.

2)腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別精度問題:在腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)中,三個(gè)腦區(qū)x,y和z所構(gòu)成的因果結(jié)構(gòu)通常分為3種:a)鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)(x→y →z):x與y之間存在效應(yīng)連接,并且y與z之間也存在效應(yīng)連接;b)v 型結(jié)構(gòu)(x→z ←y):x和y均與z之間存在效應(yīng)連接;c)同父結(jié)構(gòu)(x←z →y):z分別與x和y之間存在效應(yīng)連接.由于這三種因果結(jié)構(gòu)具有馬爾科夫等價(jià)性,因此已有的大多數(shù)識(shí)別方法難以對其進(jìn)行準(zhǔn)確的區(qū)分,導(dǎo)致所識(shí)別的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)極易包含錯(cuò)誤的連接.此外,在鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)和v 型結(jié)構(gòu)中,兩個(gè)不相鄰腦區(qū)之間的因果效應(yīng)通常因受第三個(gè)腦區(qū)的影響而包含間接的因果效應(yīng).因此,如何準(zhǔn)確地識(shí)別因果結(jié)構(gòu)并消除混淆變量的不良影響是識(shí)別高精度的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的另一挑戰(zhàn)性問題.

3)識(shí)別方法的實(shí)際應(yīng)用問題:腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法的發(fā)展不僅要有豐富而合理的理論作為支撐,還應(yīng)該在腦認(rèn)知和疾病診斷的實(shí)際應(yīng)用中發(fā)揮作用.目前,大部分的研究思路是首先基于仿真數(shù)據(jù)集來驗(yàn)證方法的有效性,再利用真實(shí)數(shù)據(jù)集探究方法的實(shí)用性.雖然這在一定程度上能夠挖掘方法的實(shí)用價(jià)值,但距離真正的實(shí)際應(yīng)用仍存在較大差距.其面臨的主要挑戰(zhàn)在于真實(shí)的fMRI 數(shù)據(jù)集往往缺乏統(tǒng)一的衡量標(biāo)準(zhǔn),難以對所識(shí)別的效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的可靠性進(jìn)行評價(jià).因此,如何為識(shí)別方法構(gòu)建科學(xué)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或者從腦認(rèn)知和工作機(jī)制的角度對識(shí)別結(jié)果進(jìn)行更具解釋性的分析是值得研究者們思考的問題.

4 未來的發(fā)展方向

面對上述挑戰(zhàn),結(jié)合腦科學(xué)的發(fā)展趨勢和實(shí)際需求,以下幾個(gè)方面的研究將是該領(lǐng)域今后重要的發(fā)展方向.

1)多模態(tài)腦影像信息融合的識(shí)別方法將是一個(gè)前沿?zé)狳c(diǎn):迄今為止,常見的腦影像數(shù)據(jù)除fMRI以外,還包括DTI、MRI、PET和EEG等.由于每一種腦影像數(shù)據(jù)僅從一個(gè)方面反映了大腦的某種特性,因此多模態(tài)腦影像信息融合的識(shí)別方法能充分利用大腦的時(shí)空信息,發(fā)揮各模態(tài)數(shù)據(jù)的優(yōu)勢,有效地緩解fMRI數(shù)據(jù)樣本量不足、時(shí)間分辨率較低等問題,從而更加準(zhǔn)確、高效地識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).目前已有一些研究利用多模態(tài)腦影像信息融合的方法來識(shí)別效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),取得了不錯(cuò)的效果.冀俊忠等設(shè)計(jì)了一種融合fMRI和DTI數(shù)據(jù)的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)蟻群學(xué)習(xí)算法[79],該算法利用結(jié)構(gòu)信息來壓縮蟻群搜索的空間,并從fMRI數(shù)據(jù)中提取的體素聯(lián)合激活信息對蟻群尋優(yōu)的啟發(fā)函數(shù)進(jìn)行修正,在識(shí)別效應(yīng)連接的準(zhǔn)確性和效率上均獲得了良好的性能.Chiang 等提出了一種通過融合f MRI和MRI數(shù)據(jù)的貝葉斯矢量自回歸模型識(shí)別效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的方法[107],該方法能準(zhǔn)確地識(shí)別個(gè)體水平和組水平的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).Riedl 等給出了一種基于代謝連接映射(Metabolic connectivity mapping,MCM)識(shí)別效應(yīng)連接的方法[20],該方法首先利用fMRI數(shù)據(jù)構(gòu)建視覺活動(dòng)相關(guān)腦區(qū)的功能連接網(wǎng)絡(luò),然后通過PET數(shù)據(jù)獲取局部能量代謝信息來識(shí)別功能連接網(wǎng)絡(luò)中的信息流向.Anwar 等分別利用fNIRS、fMRI 和EEG數(shù)據(jù)對手指運(yùn)動(dòng)過程中皮層感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行格蘭杰因果分析[108],并通過分析基于三種模態(tài)腦影像數(shù)據(jù)的識(shí)別結(jié)果來估計(jì)該網(wǎng)絡(luò)的效應(yīng)連接.這些多模態(tài)腦影像信息融合的識(shí)別方法的研究成果已經(jīng)顯現(xiàn)出一定的優(yōu)勢,但尚處于初步探索階段.隨著腦科學(xué)研究的進(jìn)一步深入,人們獲取的人腦的數(shù)據(jù)來源將越來越豐富,利用先進(jìn)的計(jì)算機(jī)理論和技術(shù)進(jìn)行多源信息融合,設(shè)計(jì)新穎、高效且準(zhǔn)確的識(shí)別方法將是該領(lǐng)域未來追求的研究目標(biāo).

2)新型的高精度腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法將層出不窮:識(shí)別準(zhǔn)確可靠的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)對于探究人腦的功能活動(dòng)規(guī)律、揭示腦疾病的生理病理機(jī)制具十分重要意義.為此,基于機(jī)器學(xué)習(xí)的新探索將日益豐富:

a)基于群智能優(yōu)化的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法:研究魯棒性更強(qiáng)的識(shí)別方法將是克服不良數(shù)據(jù)影響,獲取高質(zhì)量腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵.群智能算法是一類基于簡單個(gè)體相互作用時(shí)涌現(xiàn)的整體智能行為而提出的元啟發(fā)搜索方法.其特點(diǎn)是在求解各種組合優(yōu)化問題時(shí),通過模擬社會(huì)型生物(如蜜蜂、螞蟻、鳥、魚等)群體間的協(xié)作行為來有效獲取問題的近似最優(yōu)解.此類算法具有天然的自組織、自適應(yīng)的隨機(jī)搜索機(jī)制,能夠在候選空間中進(jìn)行全局搜索,即使在噪聲較多等不良環(huán)境下仍具有全局收斂的魯棒性.同時(shí),群智能算法固有的并行機(jī)制使其具有高效搜索的能力,能夠較快地獲得全局最優(yōu)解.因此基于群智能優(yōu)化算法識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),有可能在識(shí)別精度和效率上均獲得良好的性能.2019年,紀(jì)子龍等提出一種帶有繁殖機(jī)制的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)螢火蟲學(xué)習(xí)方法(Firefly algorithm with reproductive mechanism for learning brain effective connectivity network,FAR-EC)[109],該方法使用K2評分作為目標(biāo)函數(shù)來衡量螢火蟲個(gè)體的絕對亮度,通過螢火蟲種群的迭代尋優(yōu)和繁殖機(jī)制搜索最佳的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),為識(shí)別高質(zhì)量的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)提供了一個(gè)很好的范例,但該方法存在參數(shù)多、時(shí)間復(fù)雜度高等缺陷.為了克服這些不足,他們隨后又提出一種基于雙螢火蟲種群并行搜索的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)方法(Parallel searching of double firefly populations for learning brain effective connectivity network,DFA-EC)[110],該方法首先將螢火蟲種群劃分為精英種群和普通種群,然后通過精英種群的定向移動(dòng)和普通種群的隨機(jī)移動(dòng)分別逐步識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò),再利用遷移操作動(dòng)態(tài)地調(diào)整精英種群和普通種群的規(guī)模,以實(shí)現(xiàn)兩個(gè)種群之間的信息交流.在經(jīng)過一定代數(shù)的尋優(yōu)后,使用基于多樣性度量的種群自適應(yīng)更新機(jī)制對兩個(gè)種群進(jìn)行更新,最終學(xué)習(xí)到最佳的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò).相較于FAR-EC,DFA-EC在識(shí)別精度和效率上均得到了顯著提高.這些基于群智能優(yōu)化算法識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的成功范例為識(shí)別方法的發(fā)展提供了新思路.但此類方法的研究和應(yīng)用尚未形成更大的規(guī)模,在今后的研究中,如何利用群智能優(yōu)化增強(qiáng)大規(guī)模腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的求解精度和效率將是值得嘗試的研究方向.

b)基于深度學(xué)習(xí)的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法:隨著深度學(xué)習(xí)的蓬勃發(fā)展及其在自然語言處理、圖像和語音識(shí)別等諸多領(lǐng)域獲得的巨大成功,該項(xiàng)技術(shù)已成為近年來最受矚目的技術(shù)熱點(diǎn)之一.目前,深度學(xué)習(xí)的主要模型包括卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、長短時(shí)記憶網(wǎng)絡(luò)和生成式對抗網(wǎng)絡(luò)等,還有一些蓄勢待發(fā)的基于深度學(xué)習(xí)與其他方法相結(jié)合的混合學(xué)習(xí)方法正在引領(lǐng)前沿,如深度強(qiáng)化學(xué)習(xí)、深度森林和深度貝葉斯網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)等.最近一些新的研究嘗試?yán)没谏疃葘W(xué)習(xí)的方法識(shí)別數(shù)據(jù)間的因果關(guān)系,并獲得了不錯(cuò)的效果.2018年,Goudet等提出一種通過因果生成式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Causal generative neural networks,CGNNs)從觀測數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)功能因果模型的方法[111],該方法利用深度生成模型的表征學(xué)習(xí)能力,同時(shí)考慮了數(shù)據(jù)的條件獨(dú)立性和分布的不對稱性,能夠準(zhǔn)確地識(shí)別數(shù)據(jù)間的因果結(jié)構(gòu).他們隨后又設(shè)計(jì)了一種基于對抗生成式網(wǎng)絡(luò)識(shí)別數(shù)據(jù)間因果關(guān)系的SAM(Structural agnostic model)[112]算法,該算法不僅能有效地消除混淆變量的影響,而且在噪聲較多等不良條件下仍具有很強(qiáng)的魯棒性.2019年,Njah等利用深度貝葉斯網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法來預(yù)測大規(guī)模數(shù)據(jù)集中的因果關(guān)系[113],在可解釋性和魯棒性上均獲得了良好的效果.同年,Dasgupta 等通過元強(qiáng)化學(xué)習(xí)訓(xùn)練了一個(gè)遞歸網(wǎng)絡(luò)模型,將端到端學(xué)習(xí)與歸納推理相結(jié)合來識(shí)別數(shù)據(jù)間的因果結(jié)構(gòu),是一種準(zhǔn)確、高效的因果推理方法[114].這些深度學(xué)習(xí)技術(shù)在因果網(wǎng)絡(luò)識(shí)別中的良好表現(xiàn)為腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法的發(fā)展開辟了新思路,我們相信基于深度學(xué)習(xí)方法識(shí)別效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)將成為未來發(fā)展的必然趨勢.

c)針對fMRI數(shù)據(jù)時(shí)序特性的識(shí)別方法將引起人們的廣泛關(guān)注:獲悉腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化以及滯后信息對當(dāng)前腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的影響,對于理解人腦的功能整合和腦疾病的發(fā)病機(jī)制具有十分重要的實(shí)際意義.然而,目前大部分的識(shí)別方法是將每個(gè)腦區(qū)在一段采樣時(shí)間內(nèi)的fMRI 數(shù)據(jù)作為向量來分析腦區(qū)間的因果關(guān)系,并未針對fMRI數(shù)據(jù)的時(shí)序特性進(jìn)行深入的研究.盡管基于格蘭杰因果和基于動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評分搜索的識(shí)別方法考慮了fMRI 數(shù)據(jù)的時(shí)序特性,但它們在腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別上均存在一定的不足.所以,針對fMRI 數(shù)據(jù)的時(shí)序特性,結(jié)合新型的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù),設(shè)計(jì)新穎、準(zhǔn)確且高效的識(shí)別方法將是今后該領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向.

d)腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的可解釋性研究將引起人們的足夠重視:在目前識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的方法中,僅有基于動(dòng)態(tài)因果模型的方法在識(shí)別機(jī)理中融合了生理學(xué)模型,它利用一個(gè)血液動(dòng)力學(xué)模型,將腦區(qū)神經(jīng)生理學(xué)響應(yīng)信號(hào)映射為BOLD響應(yīng)信號(hào),再通過模型反演來估計(jì)腦區(qū)間的效應(yīng)連接.然而此類方法受到先驗(yàn)知識(shí)的制約,故其靈活性較差;而其他的識(shí)別方法雖然在識(shí)別精度和效率等方面各具優(yōu)勢,但它們均未將生理學(xué)的相關(guān)信息融合到識(shí)別機(jī)理中,故導(dǎo)致所識(shí)別的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)缺乏生理學(xué)的可解釋性.目前,盡管已有一些研究在識(shí)別方法中引入了血液動(dòng)力學(xué)模型[56,115],但這些方法的研究和應(yīng)用仍處于初步階段.因此,為了增強(qiáng)識(shí)別結(jié)果的可解釋性,使所識(shí)別的腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)能更真實(shí)地反映人腦的神經(jīng)活動(dòng)規(guī)律,更方便地應(yīng)用于臨床的腦疾病診斷,融合生理學(xué)模型的識(shí)別方法將有望成為該領(lǐng)域中新的研究熱點(diǎn).

5 總結(jié)

腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)是人腦連接組研究中的一項(xiàng)重要的研究課題,識(shí)別腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)已成為評價(jià)腦功能及其與神經(jīng)退化疾病相關(guān)損傷的一種有效手段.本文首先系統(tǒng)地闡述了腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別過程,然后全面地分析和總結(jié)了腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)的識(shí)別方法,最后深入地剖析了腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別的挑戰(zhàn)性問題,并對該領(lǐng)域未來的研究方向做了展望.總之,腦效應(yīng)連接網(wǎng)絡(luò)識(shí)別方法的創(chuàng)新與進(jìn)步具有十分重要的理論意義和應(yīng)用前景,一方面將推動(dòng)腦認(rèn)知和臨床腦疾病診斷的發(fā)展;另一方面將為腦科學(xué)與人工智能的協(xié)同發(fā)展帶來光明前景.