早期營養不足與支氣管肺發育不良風險的Meta 分析

方凌毓 陳冬梅 韓樹萍 陳小慧 余章斌

（1.南京醫科大學附屬婦產醫院新生兒科，江蘇南京 210004；2.泉州市婦幼保健院·兒童醫院新生兒科，福建泉州 362000）

支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）是影響早產兒近、遠期預后甚至可導致死亡的肺部疾病。隨著新生兒重癥監護技術的進步，早產兒尤其是極低出生體重兒和超低出生體重兒的存活率大大提高。產前類固醇激素、肺表面活性物質及機械通氣策略的改進減少了BPD的發生，但在22～28 周胎齡嬰兒中，BPD 的發生率并未下降，仍保持在42%左右[1]。半個多世紀來，早產兒流行病學、臨床表現、產前產后處理方式的改變，BPD 的發病機制也發生了重大變化。與“原始BPD”的由高氣道壓力和氧中毒引起的肺損傷不同，今天所見的“新BPD”是肺泡和血管發育改變、產前和產后致病因素損傷及肺修復過程之間復雜相互作用的結果。流行病學和實驗證據表明，炎癥和感染、過量輸液和持續性動脈導管未閉引起的肺水腫、產前未使用糖皮質激素、宮內發育遲緩、高濃度吸氧等均為BPD 的危險因素[2]。最近有研究發現，患有BPD 的超低出生體重兒生后第1 周的熱卡、碳水化合物、蛋白質和脂肪攝入量均顯著低于非BPD 患兒，且低熱卡攝入與BPD 的嚴重程度有關[3]。營養在肺發育、肺損傷和修復中起著重要作用[4]，但生后營養不足作為BPD 發生的危險因素還沒有得到很好的闡明。本研究旨在通過 Meta 分析方法對早期營養攝入和BPD 的相關性進行系統分析，為BPD 的預測和營養管理提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索Embase、PubMed、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫和維普數據庫，檢索時限為 建 庫 至2020 年10 月27 日， 檢 索 語 種 為英文和中文，且將納入文獻的參考文獻也一并檢索。 英文檢索詞為“bronchopulmonary dysplasia”“nutrition”“energy intake”“caloric intake”；中文檢索詞為“支氣管肺發育不良”“營養”“熱卡”“能量”“熱量”。結合自由詞和各數據庫的主題詞，運用邏輯符、通配符和范圍運算符等編寫檢索式。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：（1）研究對象為極低出生體重兒（出生體重＜1 500 g）或極早產兒（出生胎齡 ＜32周）；（2）研究類型為觀察性研究，包括隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究；（3）暴露因素為早期營養攝入，需具有明確的熱卡攝入值，包括總營養、腸內營養、腸外營養或三大營養素（蛋白質、脂肪、糖類）的攝入；（4）文獻報道的數據為獨立研究結果，若檢索到2 篇以上針對相同時間研究對象和數據來源的相似文獻，以最新發表的文獻為準。

排除標準：原始數據資料不全或無法進一步獲取相關信息，如營養攝入的數據無法提取或轉化為平均每日熱卡攝入。

1.3 文獻篩選和數據提取

文獻篩選：由2 名研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，與第3 名研究員進行討論決定，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。篩選文獻時首先閱讀標題和摘要，在排除明顯不相關文獻后進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取的主要內容：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者和發表時間等；（2）研究對象的基線特征和重要結局指標，包括研究時間、研究地點、樣本量、熱卡攝入（平均每日熱卡攝入、每日腸內營養攝入、每日腸外營養攝入）、腸外營養時間、三大營養素每日攝入等（根據《Cochrane 干預措施系統評價手冊》對計量資料進行轉換[5]）。

1.4 文獻偏倚風險評價

采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對納入的文獻進行評價[6]。該量表包括研究對象的選擇、組間可比性、暴露或結果評價3 個欄目，共8 個條目，滿分9 分，大于6 分為高質量研究。文獻評價過程中若出現分歧，與第3名研究員討論解決。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。熱卡攝入、腸外營養時間為計量資料，采用加權均數差（WMD）及其95%可信區間（CI）為效應指標。各獨立研究的異質性采用χ2檢驗。若P≥0.1 且I2＜50%，則各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta 分析。若P＜0.1 或I2≥50%，各研究間異質性過大，使用隨機效應模型進行Meta 分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。如各研究間有明顯的異質性，條件允許下采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。

2 結果

2.1 文獻檢索和基本特征

共檢索到文獻1 203 篇，去除重復文獻226 篇。根據文獻納入與排除標準閱讀文獻標題和摘要去除951 篇，閱讀全文后最終納入8 篇文獻[3,7-13]。8 篇文獻中，包括548 例BPD 患兒，522 例非BPD 患兒。納入的研究均為隊列研究，除了Wilson 等[13]這項研究，各研究對BPD 的診斷標準沒有差異；BPD 組和非BPD 組的性別構成差異無統計學意義（P＜0.05）。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 文獻質量評價

采用NOS 量表評價文獻質量[6]。所納入的8項研究均有明確的研究人群和足夠、充分的隨訪，所有研究均控制了最重要的混雜因素；3 項研究比較結局評價指標充分。所納入的8 項研究總分均＞6 分，為高質量文獻。所納入研究的質量具體評分見表2。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入研究的NOS 評分

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 熱卡的攝入 （1）生后第1 周熱卡的攝入：共納入6 篇文獻[3,7-10,13]進行分析。各研究間異質性較低（I2=33%，P=0.19），采用固定效應模型進行分析，顯示BPD 組生后第1 周熱卡攝入顯著低于非BPD 組（WMD=-8.88，95%CI：-10.89～-6.87，P＜0.01）。根據出生體重進行分層，分為體重＜1 000 g 和＜1 500 g 亞組。其中＜1 000 g 亞組僅1 篇文獻[3]，顯示BPD 組熱卡攝入低于非BPD組（P＜0.01）。＜1 500 g 亞組納入的研究[7-10,13]間異質性較低（I2=39%，P=0.16），采用固定效應模型進行分析，亦顯示BPD 組生后第1 周熱卡攝入顯著低于非BPD 組（P＜0.01）。見圖2。

圖2 BPD 組和非BPD 組生后第1 周熱卡攝入差異的森林圖

（2）生后前2 周熱卡的攝入：共納入4 篇文獻[7,11-13]進行分析。納入的研究間存在同質性（I2=0%，P=0.86），采用固定效應模型進行分析，顯示BPD 組生后前2 周熱卡攝入低于非BPD 組（P＜0.01），見圖3。

圖3 BPD 組和非BPD 組生后前2 周熱卡攝入差異的森林圖

2.3.2 腸內、腸外營養攝入 由于各研究效應指標不充分，僅有2 篇文獻[7,12]描述了生后前2 周的腸內營養和腸外營養攝入。這兩項研究間存在較大的異質性，均采用隨機效應模型進行分析。分析顯示，BPD 組的腸內營養攝入顯著低于非BPD 組（P＜0.01），而腸外營養攝入在兩組間比較差異無統計學意義（P=0.20）。見表3。

2.3.3 腸外營養時間 共有5 篇文獻[8-10,12-13]報道了BPD 組和非BPD 組腸外營養時間。各研究間異質性較低（I2=31%，P=0.22），采用固定效應模型進行分析，顯示BPD 組腸外營養時間長于非BPD 組（P＜0.01），見圖4。

2.3.4 營養素 2 篇文獻[3,12]報道了生后第1 周糖類和脂肪的攝入。關于糖類攝入的研究異質性較低，采用固定效應模型進行分析，顯示BPD 組糖類的攝入顯著低于非BPD 組（P＜0.01）。而關于脂肪攝入的研究異質性較大，采用隨機效應模型分析，顯示BPD 組脂肪的攝入也低于非BPD 組（P=0.01）。3 篇文獻[3,8,12]報道了蛋白質的攝入，各研究間異質性較大，采用隨機效應模型，顯示兩組蛋白質的攝入差異無統計學意義（P=0.10）。其中2 篇文獻[3,8]報道的是第1 周蛋白質的攝入，而Uberos 等[12]的研究報道的是前2 周蛋白質的攝入，可能為異質性來源。剔除Uberos 等[12]這項研究后，各研究間存在同質性（I2=0%，P=0.81），采用固定效應模型進行分析，顯示BPD 組蛋白質攝入低于非BPD 組（P＜0.01）。見表4。

表3 BPD 和非BPD 組生后前2 周腸內和腸外營養攝入的比較

圖4 BPD 組和非BPD 組腸外營養時間差異的森林圖

表4 生后營養素攝入

3 討論

雖然圍生醫學水平不斷發展，BPD 仍然是極低出生體重兒最常見的一種并發癥，是多種因素共同作用引起的慢性肺部疾病，既往相關病因的研究多集中在損傷因素上，如氧中毒、氣壓傷、炎癥反應等，但是近年來發現早產兒尤其是極低出生體重兒生后早期營養攝入不足會影響肺部發育，這可能是BPD 發病的一個觸發因素[3]。本文運用Meta 分析方法探索早期營養攝入和BPD 風險的相關性，共納入8 篇高質量文獻。Meta 分析結果表明，生后第1 周、前2 周BPD 組的熱卡攝入顯著低于非BPD 組，以腸內營養不足為主，三大營養素的攝入在BPD 組均存在不足，而腸外營養時間明顯長于非BPD 組。這些結果提示早期營養攝入不足可能為BPD 發生的高危因素。

肺發育包括生化功能、解剖結構發育等諸多方面，主要歷經胚胎期、假腺體期、小管期（胎齡16～24 周）、囊泡期（胚胎24～35 周）和肺泡化期（36 周至出生后）[16]。在最后的肺泡化期，囊泡狀的肺通過形成肺泡間隔，極大地增加了肺的表面積，該時期可以一直延續到兒童甚至少年時期。因此極低出生體重兒生后早期的營養攝入在促進呼吸系統發育成熟方面扮演著重要角色。早期動物試驗和流行病學研究已證實營養會影響肺發育，并對呼吸系統產生重大影響[17]。在大鼠模型中，熱量限制可使肺泡數量減少55%，肺泡表面積減少25%[18]。在無創通氣支持的早產羊羔中，限制營養后肺泡形成的形態、生理和生化指標均受損，間充質細胞的凋亡和增殖減少[19]。

營養不良使早產兒缺乏對高氧、氣壓傷和感染的抵抗能力，并影響機體對肺損傷的修復，最終導致BPD 的發生。Ehrenkranz 等[20]的研究發現，生后早期，特別是生后第1 周營養支持和BPD 發生率呈負相關，其總能量每增加1 kcal/(kg · d)，BPD 的發生率下降2%。如果對能量攝入進行累積[21]，當第1 周累積能量攝入＜425 kal/kg 時，BPD 的患病風險顯著增加（OR=2.63，95%CI：1.30～5.34）。而Klevebro 等[22]的前瞻性研究發現，在生后第7～27 天，能量攝入每增加10 kcal/(kg · d)，BPD 風險降低9%（P=0.029）。

本研究顯示BPD組較非BPD組營養攝入不足、腸外營養時間延長。一項針對116 名胎齡 ＜29 周的早產兒前瞻性隊列研究顯示，腸外營養持續時間每增加1 d，BPD 的風險增加1.17 倍[23]。因此，根據不同個體的疾病嚴重程度和生長狀況，優化腸內營養支持策略，是BPD 患兒臨床管理的重點。

目前我國專家共識推薦BPD 高危兒早期能量需求應達到每日120～150 kcal/kg；確診BPD 后，由于呼吸需求的增加和慢性肺損傷的發生，能量消耗增高，能量需求比一般早產兒高出15%～25%，達 到 每 日140～150 kcal/kg[24]。Poindexter 等[25]建議，極低胎齡早產兒出生后應盡快靜脈注射至少2 g/(kg · d)的氨基酸；在48～72 h 內，目標氨基酸3.5～4.0 g/(kg · d)。為了滿足推薦的能量攝入，應提供靜脈注射脂質。沒有證據支持逐步增加脂肪攝入量的必要性；建議至少2 g/(kg · d)，此后不久增加至3.0～4.0 g/(kg · d)。

本研究存在一定的局限性：（1）納入的文獻來自不同的國家，存在地域和民族差異，時間跨度也大；（2）研究效應指標不充分，部分效應指標并非直觀存在，需要經過統計學轉換；（3）納入的文獻數量較少，部分指標無法進行亞組分析及敏感性分析。這些不足可能對結果產生影響。

綜上所述，早期營養攝入減少（主要是腸內營養攝入不足）、腸外營養時間延長可能是增加BPD 風險的高危因素。雖然BPD 發病涉及多種病理生理因素，但營養失衡是其中重要的環節之一，積極的營養支持可能是降低BPD 風險的一項重要措施，應加強高危BPD 患兒的腸內喂養，盡早達到全腸內喂養。