基于胃腸激素水平變化探討調(diào)理脾胃針法治療糖尿病性胃輕癱的療效機(jī)制

李思，楊元慶，周星婭，邢曉彤，薛莉，張智龍

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院針灸科，天津 300120）

糖尿病性胃輕癱（DGP）歸屬于糖尿病自主神經(jīng)病變，指在沒有機(jī)械性梗阻的情況下，以胃排空延遲為主要特征的一種慢性胃運(yùn)動障礙性疾病，臨床以餐后飽腹感、惡心、嘔吐和腹脹等為主要特征[1]，有5%～12%的糖尿病患者會合并此病[2]。目前西藥治療主要以促進(jìn)胃動力藥物為主，如中國2型糖尿病防治指南（2017版）推薦短期使用胃復(fù)安治療DGP[3]，但其不良反應(yīng)多，影響了藥物的長期使用。本團(tuán)隊(duì)通過多年臨床實(shí)踐，采用“調(diào)理脾胃針法”治療DGP，并應(yīng)用于臨床，每獲良效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月—2019年2月在天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院針灸科門診及住院部就診的患者，簽署知情同意后入選本試驗(yàn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]參照中國2型糖尿病防治指南中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。DGP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：參照《內(nèi)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中DGP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合2型糖尿病性胃輕癱的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）年齡在40～70歲，男女均可。3）意識清楚，能配合治療者。4）自愿簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非糖尿病引起的胃輕癱者。2）合并有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全等重要臟器病變及精神類疾病者。3）妊娠哺乳期或合并糖尿病酮癥者。4）未簽署知情同意者。

1.5 病例脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）患者入組后，發(fā)現(xiàn)無法達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者。2）患者入組后從未接受過治療者。3）病例入組后即自動退出者。

2 研究方法

2.1 分組方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的70例患者，按照1∶1分配原則，分為觀察組、對照組各35例。

2.2 盲法原則 因本試驗(yàn)采用針刺療法，故按設(shè)計(jì)、實(shí)施、統(tǒng)計(jì)3分離的盲法原則進(jìn)行。臨床治療的醫(yī)生可知曉分組及處理方案，負(fù)責(zé)進(jìn)行記錄評價(jià)人員不知曉患者分組情況，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的人員不參加課題方案設(shè)計(jì)及具體臨床實(shí)施，以保證研究的客觀性和可靠性。

2.3 治療方法

2.3.1 基礎(chǔ)治療 所有患者予以糖尿病健康教育，根據(jù)患者病情予以降糖藥或皮下注射胰島素，使空腹血糖控制在6～8 mmol/L，餐后2 h血糖控制在8～10 mmol/L。對其他合并癥在不影響試驗(yàn)方案療效判定的前提下可對癥處理，使用藥物及其他治療，記錄在病例報(bào)告表中，總結(jié)時(shí)加以分析報(bào)告。

2.3.2 觀察組 在基礎(chǔ)治療之上，觀察組采用調(diào)理脾胃針法加減治療，所取腧穴依照《中華人民共和國國際標(biāo)準(zhǔn)：腧穴名稱與定位》（GB/T 12346-2006）取穴標(biāo)準(zhǔn)[5]：中脘、足三里（雙側(cè)）、陰陵泉（雙側(cè)）、血海（雙側(cè)）、三陰交（雙側(cè)）、地機(jī)（雙側(cè)）、曲池（雙側(cè)）、合谷（雙側(cè)）、豐隆（雙側(cè)）、太沖（雙側(cè)）、內(nèi)關(guān)（雙側(cè)）、公孫（雙側(cè)）。

操作：患者取仰臥位，所選穴常規(guī)消毒，取蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn)的華佗牌0．25 mm×60 mm毫針針刺，進(jìn)針深淺以得氣為度。中脘、血海、太沖、內(nèi)關(guān)、公孫施以平補(bǔ)平瀉之法；足三里、陰陵泉、三陰交施以徐疾提插補(bǔ)法；曲池、合谷、豐隆、地機(jī)施以徐疾提插瀉法。諸穴留針30 min，每日1次，每周針刺6次，連續(xù)治療6周。

2.3.3 對照組 在基礎(chǔ)治療之上，口服枸櫞酸莫沙必利分散片（國藥準(zhǔn)字1201130H0，規(guī)格：5 mg；生產(chǎn)廠家：成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司），5 mg，每日3次，餐前口服，連續(xù)治療6周。

2.4 觀察指標(biāo)與方法 1）臨床綜合療效評定：采用療效指數(shù)評定，療效指數(shù)=[（治療前總體癥狀積分-治療后總體癥狀積分）÷治療前總體癥狀積分]×100%。顯效：療效指數(shù)＞75%；有效：療效指數(shù)25%～75%；無效：療效指數(shù)＜25%[6]。

2）胃輕癱主要臨床癥狀評定：觀察患者胃輕癱的主要癥狀，包括：噯氣、腹脹、食欲不振、惡心嘔吐、上腹痛、大便情況（腹瀉便秘或兩者交替）6項(xiàng)臨床癥狀。將癥狀按輕重分為4個(gè)等級，其中0級：無癥狀；1級：有輕度感覺，但很不明顯；2級：癥狀稍重，但不影響工作；3級：癥狀嚴(yán)重，難以堅(jiān)持工作。采用計(jì)分法，即0級計(jì)0分；1級計(jì)1分；2級計(jì)2分；3級計(jì)3分。計(jì)算各癥狀積分及總體癥狀積分[7]。

3）跨膜蛋白 16A（TMEM16A）測定：分別于治療前、后采集患者晨起空腹靜脈全血5 mL，3 000 r/min（r=16 cm），4℃離心15 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定其含量。

4）胃腸激素水平測定：分別于治療前、后采集患者晨起空腹靜脈全血5 mL，3 000 r/min（r=16 cm），4℃離心，血漿分裝后貯于-30℃冰箱內(nèi)待測，應(yīng)用放射免疫法檢測血漿生長抑素（SS）、胃泌素（GAS）和胃動素（MOT）水平。

2.5 安全性評價(jià)指標(biāo) 參照4級評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。1級：安全，無任何不良反應(yīng)；2級：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)治療；3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，經(jīng)處理后可繼續(xù)治療；4級：因不良反應(yīng)中止試驗(yàn)。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 23．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比或率表示，采用卡方檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果與分析

3.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者在性別、年齡、病程方面，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），說明兩組之間具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general conditions of patients between two groups

3.2 兩組患者胃輕癱主要癥狀評定比較 兩組患者治療前組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；兩組患者各癥狀積分治療前后組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）；組間比較，在噯氣、腹脹、食欲不振、惡心嘔吐、總體癥狀積分方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）；在上腹痛、大便情況方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后各癥狀積分及總體癥狀積分比較（±s）Tab.2 Comparison of symptom scores and total symptom scores of patients in two groups before and after treatment（±s） 分

表2 兩組患者治療前后各癥狀積分及總體癥狀積分比較（±s）Tab.2 Comparison of symptom scores and total symptom scores of patients in two groups before and after treatment（±s） 分

注：與治療前比較，*P＜0．01；與對照組治療后比較，#P＜0．01。

組別 例數(shù)對照組 35時(shí)間節(jié)點(diǎn) 噯氣 腹脹 食欲不振 惡心嘔吐 上腹痛 大便 總積分治療前 2．23±0．53 2．42±0．50 2．08±0．65 2．28±0．49 2．22±0．52 2．20±0．58 13．54±2．78 35觀察組 35 治療前 2．21±0．53 2．16±0．49 2．13±0．70 2．29±0．61 2．10±0．69 2．21±0．71 13．57±2．91 35 治療后 0．66±0．89*# 0．79±1．05*# 0．89±1．09*# 0．80±1．05*# 1．50±1．04* 0．65±0．89* 4．98±2．75*#治療后 1．27±0．99* 1．38±1．03* 1．45±1．16* 1．37±1．15* 1．43±1．05* 0．67±0．91* 7．89±2．74*

3.3 兩組患者臨床綜合療效評定 觀察組總有效率為 88．57%，對照組為 68．57%，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。見表3。

表3 兩組患者臨床療效評定比較Tab.3 Comparison of clinical efficacy evaluation of patients in two groups 例（%）

3.4 兩組患者跨膜蛋白16A測定比較 兩組患者TMEM16A含量治療前組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；兩組患者治療前后組內(nèi)及治療后組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。見表4。

表4 兩組患者治療前后跨膜蛋白16A含量比較（±s）Tab.4 Comparison of the content of transmembrane protein 16A before and after treatment of patients in two groups（±s） μg/mL

表4 兩組患者治療前后跨膜蛋白16A含量比較（±s）Tab.4 Comparison of the content of transmembrane protein 16A before and after treatment of patients in two groups（±s） μg/mL

注：與治療前比較，*P＜0．01；與對照組治療后比較，#P＜0．01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 3 5 7 8 9．2 0±3 9．8 7 3 4 3．1 9±3 0．1 2*觀察組 3 5 7 9 5．2 5±4 0．1 2 1 8 0．6 8±2 8．8 6*#

3.5 兩組患者胃腸激素水平測定 兩組患者治療前血漿SS、GAS和MOT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；兩組患者治療后血漿 SS水平顯著高于治療前（P＜0．01），血漿 GAS、MOT 水平均顯著低于治療前（P＜0．01），組間比較血漿SS水平觀察組顯著高于對照組（P＜0．01），血漿 GAS 和 MOT 水平均顯著低于對照組（P＜0．01）。見表5。

表5 兩組患者治療前后胃腸激素水平比較（±s）Tab.5 Comparison of gastrointestinal hormone levels of patients in two groups before and after treatment（±s） pg/mL

表5 兩組患者治療前后胃腸激素水平比較（±s）Tab.5 Comparison of gastrointestinal hormone levels of patients in two groups before and after treatment（±s） pg/mL

注：與治療前比較，*P＜0．01；與對照組治療后比較，#P＜0．01。

組別 例數(shù)對照組 3 5時(shí)間節(jié)點(diǎn) S S G A S M O T治療前 1 5．1 3±2．9 7 1 3 9．4 2±1 2．9 8 4 3 9．4 2±3 3．5 0 3 5觀察組 3 5 治療前 1 5．2 1±2．9 3 1 4 2．2 3±1 3．5 3 4 5 2．5 8±3 8．5 3 3 5 治療后 3 5．6 6±3．8 9*#1 0 1．2 7±1 1．9 9*3 0 1．2 7±3 1．9 9*治療后 2 5．7 9±3．0 5*#1 1 3．3 8±1 0．0 3*3 5 1．3 8±3 9．0 3*

3.6 兩組患者安全性分級情況比較 觀察組安全分級，1級者31例，2級者4例；對照組安全分級，1級者 32 例，2 級者 3 例，經(jīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05），說明兩組治療方法均安全可行。

4 討論

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”的范疇，而DGP屬于中醫(yī)學(xué)“痞滿”的范疇，但與單純的“痞滿”不同，該病以“消渴”為先而發(fā)病。古代醫(yī)家對本病的論述多匿于“消渴”“痞滿”的論述中。《素問·奇病論》曰：“此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”由于古代診療技術(shù)有限，故診斷多以癥狀的出現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)。其中“甘者令人中滿”既是對癥狀的描述，又是對病因的描述。滿者，痞悶不通，這與DGP中腹脹的這一臨床癥狀有相似之處，其病因?yàn)橄彩撤矢屎裎端隆，F(xiàn)代醫(yī)家對DGP的論述較多，1958年Kassander醫(yī)生首先對DGP的癥狀進(jìn)行了描述。在2007年對美國白人的1項(xiàng)調(diào)查研究中顯示，每10萬人中就有24．2例DGP的患者[8]。胃排空延遲是本病的主要特點(diǎn)。胃排空是指胃底和胃竇相位收縮融合，抑制幽門和十二指腸收縮的共同作用。需要胃腸平滑肌、腸外自主神經(jīng)、特殊的起搏器細(xì)胞——Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）相互作用才可完成[9]。同時(shí)，糖尿病常可引起血糖升高、自主神經(jīng)病變、腸神經(jīng)病變、ICC異常，從而導(dǎo)致該病的發(fā)生[10-12]。

正常人體消化道可分泌多種對胃腸運(yùn)動起著重要作用的胃腸激素，包括胃泌素、胃動素等激素。正常情況下，以上激素具有興奮胃腸道的作用，可興奮消化道移行性復(fù)合動力（MMC），從而增加胃腸的肌電活動。研究顯示罹患本病的患者多伴有胃腸激素分泌紊亂的現(xiàn)象，患者的血清胃泌素水平異常升高[13]。跨膜蛋白16A又稱作ANO1，ANO1是鈣激活氯通道（CaCCs）的分子基礎(chǔ)，在ICC細(xì)胞膜上高表達(dá)。ANO1位于ICC細(xì)胞表面，且ICC內(nèi)的ANO1其表達(dá)量是腸外組織的6～7倍，故當(dāng)ICC網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)受損時(shí)，ANO1成為評價(jià)ICC功能形態(tài)的特異性指標(biāo)[14]，通過觀察ANO1表達(dá)情況，可以進(jìn)一步了解ICC的表達(dá)變化，進(jìn)而較客觀地評價(jià)胃腸功能。

張智龍教授經(jīng)過多年臨床實(shí)踐提出脾胃升降運(yùn)化失常是2型糖尿病病機(jī)關(guān)鍵，DGP就是脾胃升降運(yùn)化功能失常日久，濕聚成痰，因痰致瘀，痰瘀互結(jié)，痰濕瘀血阻滯于中焦，導(dǎo)致清陽不升，濁陰不降，脾胃升降運(yùn)化功能受損更重，不能升降運(yùn)化而致“胃癱”。

調(diào)理脾胃針法又是張教授在《黃帝內(nèi)經(jīng)》和歷代醫(yī)家重視脾胃學(xué)術(shù)思想的啟發(fā)下，根據(jù)脾胃之生理特性，用于恢復(fù)脾胃升降運(yùn)化功能的一種針刺方法。取穴及方解如下。

中脘為胃經(jīng)募穴，健脾胃，助運(yùn)化，調(diào)升降，功善升清降濁。足三里為胃經(jīng)合穴，胃氣之大會，補(bǔ)之則能益脾胃，補(bǔ)臟腑之虛損，升陽舉陷，助脾胃運(yùn)化。陰陵泉為脾經(jīng)合穴，能祛濕健脾，運(yùn)中焦，化濕滯，而開通水道。三陰交為足太陰脾經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)和足少陰腎經(jīng)交會穴，有調(diào)補(bǔ)肝腎，調(diào)和氣血，健脾化濕之功，與中脘、足三里相伍，以振發(fā)中焦陽氣，健脾益氣，養(yǎng)血滋陰，調(diào)理氣機(jī)，使清氣升，濁氣降；與陰陵泉相配，以健脾利濕，開通水道。

曲池為大腸經(jīng)合穴，有由表達(dá)里，走而不守，通達(dá)上下，功專善行之特性，能協(xié)調(diào)胃腸，和胃降逆。合谷為大腸經(jīng)所過原穴，性能輕清走表，升而能散，瀉而能降，與曲池相伍，通降胃腸，掃蕩一切邪穢。太沖為肝經(jīng)所注輸穴、原穴，其性下降，善于疏峻開導(dǎo)，平肝而調(diào)肝，取之可調(diào)肝木以防橫克脾土。豐隆為胃經(jīng)絡(luò)穴，能降胃氣之上逆而和胃，化濕祛痰，又能潤腸通下，通利腑氣。血海為脾血?dú)w聚之海，能引血?dú)w脾，有活血理血之功。地機(jī)為脾經(jīng)郄穴，為氣血匯聚之處，乃活血養(yǎng)血之要穴。兩穴相配可化血中之瘀滯，祛瘀生新，以復(fù)生化之源。公孫為脾經(jīng)絡(luò)穴，八脈交會穴之一，通于沖脈，具有健脾和胃，理氣化濕之功。內(nèi)關(guān)為心包經(jīng)經(jīng)別絡(luò)于三焦經(jīng)絡(luò)穴，與沖脈合于胃心胸，具有調(diào)理中焦，和胃降濁之能。諸穴合用，使升降有序，健運(yùn)有常，氣血得化，精微得布，臟腑百骸得以濡養(yǎng)[15]。

目前臨床尚缺乏公認(rèn)的評價(jià)DGP的量表，多數(shù)研究者以臨床表現(xiàn)為評價(jià)指標(biāo)。本研究中兩種干預(yù)措施均能改善DGP患者的各項(xiàng)癥狀及總體癥狀，且在噯氣、腹脹、食欲不振、惡心嘔吐方面針刺優(yōu)于枸櫞酸莫沙必利。同時(shí)，治療前兩組ANO1水平較高，可能是因?yàn)楦哐悄苁箼C(jī)體迷走神經(jīng)活性受到抑制，SS合成分泌量減低，造成SS對于GAS和MOT的抑制作用減小，進(jìn)而出現(xiàn)GAS和MOT含量升高，而隨著針灸及西藥的介入，ICC細(xì)胞逐漸修復(fù)，損傷減輕，血漿SS水平升高，故干預(yù)后兩組ANO1、血漿GAS和MOT水平下降，較治療前均有顯著改善，且針刺效果優(yōu)于傳統(tǒng)西藥，可間接的證明該法對于調(diào)節(jié)胃腸激素水平，改善了胃動力，促進(jìn)胃排空具有良好的效果。