維生素D3聯合絕經激素治療對絕經綜合征的療效

張佳佳，葉菁華

(1.浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310000；2.浙江中醫藥大學附屬溫州中醫院婦產科，浙江 溫州 325000)

絕經是每一位女性要經歷的生理過渡期，在這一時期由于卵巢功能衰退，雌激素水平下降，女性會出現不同程度的生理和心理不適，近期癥狀包括潮熱出汗、睡眠障礙、情緒紊亂、泌尿生殖道萎縮癥狀。雌激素水平下降同時會給女性帶來嚴重的遠期健康問題，包括低骨量和骨質疏松、心血管疾病和慢性病的發病風險增加，嚴重影響女性的身心健康和生活質量[1]。研究證實絕經激素治療(menopause hormone therapy，MHT)是緩解絕經健康問題的有效方法，女性有絕經相關癥狀時應在沒有禁忌證情況下盡快開始啟動MHT[2]。近年來，研究發現維生素D不僅參與體內鈣磷代謝，還與慢性病、糖脂代謝、免疫系統疾病、癌癥等相關[3]。本研究分析了維生素D3聯合MHT對絕經綜合征的療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1研究對象

回顧性分析2016年1月至2018年12月就診于浙江中醫藥大學附屬溫州中醫院婦產科門診的100例絕經綜合征患者的臨床資料。納入標準：①年齡大于40歲自然絕經；②有絕經相關癥狀(潮熱出汗、睡眠障礙、情緒紊亂、泌尿生殖道萎縮癥狀、疲乏無力、肌肉關節痛等)；③經體格檢查和輔助檢查評估后無MHT禁忌證；④與患者溝通其愿意有月經樣出血，采用雌孕激素周期序貫方法；⑤未接受子宮、卵巢手術。所有患者根據治療方案不同分為對照組和觀察組，每組各50例。本研究醫院醫學倫理委員批準，所有研究對象均知情同意本研究并簽署知情同意書。

1.2方法

兩組患者均給予心理疏導和指導健康的生活方式。對照組采用MHT，具體方案為1/10戊酸雌二醇+地屈孕酮片周期序貫治療，用12個月。觀察組在對照組基礎上聯合維生素D3治療，口服維生素D3滴劑，2粒/d(每粒含400單位維生素D3)，用12個月。

1.3觀察指標

對比兩組患者治療后改良Kupperman評分(治療后3、6、9、12個月)、骨密度(治療后12個月)及骨折事件發生情況。改良Kupperman評分包括13項內容，分別為潮熱出汗、感覺異常、失眠、情緒波動、抑郁疑心、眩暈、疲乏、骨關節痛、頭痛、心悸、皮膚蟻走感、性生活和泌尿系癥狀，總分0～63分，>30分為重度，16～30為中度，6～15為輕度，<6為正常。性激素水平由本院檢驗科采用化學發光法檢測，包括血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)。骨密度(bone mineral density，BMD)檢測采用數字化雙能X線儀器(美國Hologic型號：Discobery A)檢測患者右股骨頸、腰椎正側(L2～4)及Ward’s區骨密度，測定2次取均值。所有患者均按照中華醫學會婦產科學分會絕經學組制定的《中國絕經管理與絕經激素治療指南(2018)》進行隨訪和管理[2]。

1.4統計學方法

2 結果

2.1兩組患者治療前基本臨床資料比較

兩組患者治療前年齡、身體質量指數(body mass index，BMI)、Kupperman評分、性激素水平、不同部位BMD、血清維生素D3水平比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前基本臨床資料比較

2.2兩組患者治療后Kupperman評分比較

觀察組患者治療后3個月、6個月、9個月Kupperman評分分別為(16.33±4.65)分、(11.34±3.98)分、(6.01±1.57)分，對照組分別為(19.67±4.79)分、(14.68±2.90)分、(8.71±1.62)分，觀察組均顯著低于對照組，差異有統計學意義(t值分別為2.675、2.890、2.613，P值分別為0.041、0.038、0.044)，而兩組患者治療后12個月Kupperman評分比較差異無統計學意義(4.32±0.86 vs.3.66±0.83，t=0.349，P=0.612)，見圖1。

圖1 兩組患者治療后Kupperman評分比較(*P<0.05)

2.3兩組患者治療后骨密度及骨折發生率比較

觀察組患者治療后12個月右股骨頸、腰椎正側(L2～4)、Ward’s區BMD均顯著高于對照組(均P<0.05)，且腰椎壓縮骨折發生率均顯著低于對照組(P<0.05)。對照組有1例患者發生股骨頸骨折(2.00%)，觀察組無1例患者發生股骨頸骨折，兩組患者比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后骨密度及骨折發生率比較

2.4兩組患者治療期間藥物不良反應比較

對照組患者初始治療期間有2例發生少量子宮出血、1例乳房輕度脹痛不適，觀察組患者治療期間有1例發生少量子宮出血、3例乳房輕度脹痛不適、1例患者發生輕度惡心不適，兩組患者不良反應均較輕，未處理后期自行消失。兩組患者藥物不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療期間藥物不良反應總發生率比較[n(%)]

3討論

3.1絕經對女性健康的影響

隨著人類預期壽命的不斷延長，女性將有至少三分之一的時間處于絕經期，在這一時期不僅會出現近期的絕經相關癥狀，還會有遠期健康問題。因此，女性更老年期的保健和合理干預非常重要。雌激素不僅參與傳統的調控生殖系統的生長發育與功能，女性體內多個組織和器官均有雌激素受體，因此，絕經不僅是生殖衰老，而是全身性的不適。研究發現雌激素對于中樞神經系統具有保護作用，在神經系統發育過程中大部分腦區的神經元都表達雌激素合成過程中的芳香酶，這主要集中在下丘腦的視前區、皮質、海馬、中腦以及杏仁體[4]。

本研究入選的絕經后女性均有絕經相關癥狀，兩組患者Kupperman平均評分大于30分，屬于重度，主要表現為潮熱出汗、骨關節痛、情緒波動和疲乏無力，嚴重影響患者的正常生活。雌激素通過參與中樞神經系統相關受體的調節進而與絕經后的情緒紊亂和睡眠障礙有關。因此，絕經后女性隨著雌激素水平的下降易出現情緒紊亂、潮熱出汗、記憶力下降和認知功能障礙[5]。在正常的大腦衰老過程中，有許多系統發生變化并與雌激素相互作用，特別是膽堿能系統、多巴胺系統和線粒體功能。研究證實雌激素亦與多種神經精神疾病有關，包括阿爾茨海默病、精神分裂癥和抑郁癥[6]。此外，雌激素還與絕經后骨健康和慢性病發病風險增加有關。雌激素有促進腸鈣吸收，抑制破骨細胞活性的功能。絕經后由于雌激素水平下降使破骨細胞活躍，骨吸收增加，骨轉換加快，進而引起骨量迅速丟失，最終導致低骨量和骨質風險增加[7]。絕經后女性是骨質疏松的高危人群，研究表明婦女40歲以后每年丟失骨量為1%，絕經3年內下降速度最快，下降率約為0.024～0.105/年，絕經15年以后BMD相當于絕經前女性的三分之二[8]。此外，絕經后女性不僅糖脂代謝異常風險增加，表現為血清甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平降低，同時血管內皮細胞受損、動脈內膜平滑肌細胞增生，加重了血管內膜中層的脆弱程度并改變血管壁動力學，加之絕經后女性體內脂肪重新分布，腹部脂肪增加，這些改變使得絕經后女性心血管疾病風險增加。2020年來自10項國際研究分析了絕經類型、絕經年齡和心血管疾病發生風險的關系，結果發現絕經越早的女性心血管疾病、冠心病、中風的發生風險越高，而MHT可降低上述疾病的風險[9]。

3.2維生素D3聯合絕經激素治療對絕經綜合征的療效

根據世界衛生組織對35個國家的預期壽命進行的分析，預計到2030年女性預期壽命將達到90.82歲，提示婦女的健康和更年期后生活質量的重要性正在增加。MHT是緩解絕經相關癥狀的最有效方法，其三大適應證包括血管收縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、低骨量和骨質疏松，2020年MHT相關指南推薦對于年齡小于60歲或絕經時間小于10年的婦女MHT利大于弊[10]。本研究結果發現，兩組患者治療后2～4周絕經相關癥狀顯著改善，治療后3個月、6個月、9個月、12個月Kupperman評分逐漸下降，至治療后12個月時評分已下降至正常，提示MHT對緩解絕經相關癥狀非常有效，這與國內外文獻報道一致[11-12]。Du等[13]的一項Meta分析研究證實MHT可以改善圍絕經期綜合征女性血清E2分泌水平，降低血清FSH及LH的水平。Gordon等[14]的研究顯示MHT可以改善心臟自主神經功能，預防圍絕經期和絕經早期血管內皮的應激反應，改善女性疲乏、潮熱等多項臨床癥狀。

低骨量和骨質疏松、脆性骨折風險增加是絕經女性面臨的嚴重問題，也是MHT的三大適應證之一。本研究結果顯示觀察組患者治療后12個月右股骨頸、腰椎正側(L2～4)、Ward’s區BMD均顯著高于對照組(P<0.05)，且腰椎壓縮骨折發生率均顯著低于對照組(P<0.05)。對照組有1例患者發生股骨頸骨折(2.00%)，觀察組無1例患者發生股骨頸骨折，兩組患者比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示維生素D3聯合MHT在絕經女性低骨量和骨質疏松的療效優于單獨使用MHT。維生素D有利于鈣在胃腸道的吸收，維生素D缺乏可導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，增加骨的吸收，從而引起或加重骨質疏松。維生素D3攝入體內后可轉化為1,25(OH)2D3，后者通過調節骨鈣素、堿性磷酸酶等骨細胞分化因子的表達，進而調控破骨細胞和成骨細胞的分化，促進骨形成。Wieder等[15]的研究表明，血清維生素D3水平降低是圍絕經期綜合征女性的典型特征。馮成楨等[16]的研究顯示，鈣劑聯合維生素D3使用，對提高絕經女性BMD，降低摔倒與骨折風險有明確的作用，以上文獻報道與本研究結果相似。本研究同時觀察了兩組患者藥物治療的副作用，結果發現兩者患者在MHT初始治療期間出現少量子宮出血、乳房輕度脹痛不適、輕度惡心，經過解釋溝通后在后續治療中均消失，且兩組患者藥物不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示維生素D3聯合MHT對絕經綜合征患者安全有效。

綜上所述，絕經相關癥狀嚴重影響女性的身心健康，患者經過評估無禁忌證時應盡早開始MHT，維生素D3聯合MHT可有效緩解女性絕經相關癥狀，特別是對患者骨健康的療效優于單一使用MHT，值得臨床關注和應用，但患者在使用時應定期監測血中維生素D水平，并注意使用劑量，以防止維生素D過量。