妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜4例臨床分析

李玲霞，呂小慧，劉朵朵，喬谷媛，陳必良，劉淑娟，楊 紅

(空軍軍醫大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710032)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種罕見的彌漫性微血管內凝血綜合征[1]，成年人發病率約為3/100萬，其中75%為女性[2]，妊娠是誘發TTP的重要因素之一[3]。妊娠合并TTP起病急驟，進展迅猛，臨床可表現為血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經系統異?！叭撜鳌被颉拔迓撜鳌?三聯征+腎臟損害及發熱)，但多數患者首發癥狀復雜多樣，極易漏診、誤診，死亡率達80%，其嚴重威脅母兒健康。近年來，隨著對該病的逐步認識，加之血漿置換及免疫抑制劑等的應用，妊娠合并TTP的死亡率已降至20%左右[4]。本文通過回顧性分析近年來空軍軍醫大學第一附屬醫院產科收治的4例妊娠合并TTP患者的臨床資料，提高對妊娠合并TTP的認識，加強診療措施，以期進一步降低該病對母兒的危害。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2011年8月至2019年6月期間空軍軍醫大學第一附屬醫院產科收治并診斷為妊娠合并TTP的4例患者的臨床資料，該研究通過了倫理。

1.2輔助檢查

對妊娠合并TTP患者的主要輔助檢查包括：血常規、尿常規、血凝、肝腎功能、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、外周血涂片、Coombs實驗、血管性血友病因子裂解酶13(ADAMTS13)活性、腹部超聲及頭顱CT等。

2結果

2.1患者的一般情況及臨床表現

患者年齡為20～34歲，孕周為21～38+6周；初產婦3例，經產婦1例；初發病例3例，復發病例1例。4例患者具有典型的“三聯征”表現：血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經系統異常，其中病例2伴腎臟損害及發熱，為典型的“五聯征”。4例患者均未正規產檢，一般資料及臨床表現見表1。

表1 4例妊娠合并TTP患者的一般情況及臨床表現

2.2患者的實驗室檢查情況

4例患者均有溶血性貧血及血小板減少；病例1及病例2均有腎功能不全，分別處于腎功能代償期及失代償期；病例3和病例4查外周血涂片，均發現破碎紅細胞比例>2%，病例4的ADAMTS13活性結果為8.9%(正常參考范圍：68%～131%)，<正常值的5%。4例患者輔助檢查情況見表2。

表2 4例患者的輔助檢查結果

2.3患者的治療情況

病例1：因“孕38+6周，皮膚瘀斑及咽痛5天”入院，發現胎兒窘迫急診行剖宮產，為預防產后出血，術中給予紅細胞2IU及血小板10IU，術后1天出現腎衰、少尿，繼而意識模糊，死亡。

病例2：因“孕37+3周，頭暈3天”入院，給予地塞米松、血小板、紅細胞后剖宮產，產后出血2 000mL，共輸紅細胞26.5IU、血漿1 480mL、血小板30IU及冷沉淀20IU，術后血小板持續下降，給予丙種球蛋白及重組人血小板生成素，術后第4天出現發熱，術后第7天病情惡化，出現神經系統異常：嗜睡、淡漠、反應遲鈍，繼而煩躁不安，死亡。

病例3：因“孕21周，頭痛1天”就診于當地醫院，給予紅細胞2IU，血小板20IU糾正貧血及血小板減少，頭痛曾好轉。4天后因“頭痛加重，伴有意識不清、煩躁等”轉入本院，給予丙種球蛋白及地塞米松治療3天，無效，給予血漿置換，3天后血小板升高，意識無明顯好轉，行剖宮取胎術，術后繼續輸血漿400mL，紅細胞4IU，術后第4天神志恢復，繼續血漿置換，病情平穩出院，在當地醫院繼續治療。

病例4：因“孕32周，心慌氣短1周”入院，完善檢查過程中發現胎死宮內，給予血漿置換，每日1次，并間斷小劑量輸洗滌紅細胞8IU，同時給予丙種球蛋白及地塞米松。病情平穩后剖宮取胎，術后繼續血漿置換，每日1次。因血小板不升反降，考慮為難治性TTP，術后第7天加用利妥昔單抗，第9天加用環孢素+丙種球蛋白+甲潑尼龍，于術后第17天停用環孢素，甲潑尼龍逐漸減量，最終病情穩定，出院口服藥物隨診。4例患者治療過程見表3，血小板變化趨勢見圖1。

圖1 4例患者的血小板動態變化趨勢

表3 4例患者的治療過程及結局

2.4隨訪情況

隨訪至今，病例3于當地中醫院定期復查，間斷口服中藥，各項化驗指標均正常。病例4于本院血液科門診定期復查，各項化驗指標均正常。

3討論

3.1妊娠合并TTP

妊娠合并TTP是產科罕見的致死率極高的疾病，以微血管病性溶血性貧血和血小板減少為主要特征。1924年Moschcowitz首次提出TTP，發病原因及機制尚不清楚。目前認為，TTP的發病與血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)增加及ADAMTS13(vWF裂解酶)活性下降密切相關[5]。妊娠期生理性凝血因子包括vWF可能增加3倍以上，而ADAMTS13活性下降，可能降至正常水平的25%～30%，故認為妊娠是誘發TTP的重要因素。妊娠前有TTP病史的患者，妊娠期復發率達100%。本資料中，病例1既往有TTP病史。TTP確診的金標準為ADAMTS13活性<正常值的5%和vWF-73基因突變；符合臨床癥狀的“三聯征”或“五聯征”也可臨床診斷進行治療。本資料中僅有病例4為實驗室診斷，檢測ADAMTS13活性為8.9%，<正常值的5%，其余3例均為臨床診斷。

3.2妊娠合并TTP的臨床表現及診斷

妊娠合并TTP患者的臨床首發表現復雜多樣，極易誤診、漏診。臨床中出現典型“五聯征”者僅占20%～40%，多為病程晚期，出現“三聯征”者約占60%～80%。本資料中，4例患者均出現血小板減少、微血管病性溶血性貧血[如中、重度貧血，外周血涂片中查見破碎紅細胞≥2%，LDH異常升高，血紅蛋白尿和(或)間接膽紅素升高]及神經系統癥狀(如咽痛、頭痛、頭暈、視物模糊)，為典型“三聯征”表現。本資料中，病例2伴發熱、腎臟損害，為“五聯征”表現。上述臨床表現亦常見于HELLP綜合征、妊娠期急性脂肪肝、彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、ITP等疾病，極易誤診，可通過有無高血壓、脂肪肝、肝功及血糖異常、凝血功能異常、自身免疫性抗體及血小板抗體等進行鑒別。ITP極少出現腎臟損害及神經系統異常，如有神經系統異常多合并有顱內出血，影像學可輔助診。ADAMTS13活性檢測可進一步排除Evans綜合征等。本資料中，病例2出現了嚴重的神經系統異常，病例3外周血涂片破碎紅細胞>2%，病例4的ADAMTS13降低，是修正診斷或確定診斷的重要依據。因此，當出現嚴重貧血、重度血小板減少、LDH異常增高，而白細胞計數正常，肝酶正常，凝血正常，需高度懷疑TTP，腎臟損害和神經系統異常多為TTP終末期表現。

3.3妊娠合并TTP的治療

3.3.1關于血漿置換

妊娠合并TTP的治療方案尚未達成共識，目前認為，血漿置換是首選且最為有效的治療方法[6]。血漿置換不僅可以補充ADAMTS13，還能去除該酶的自身抗體和超大分子量的vWF多聚體。Scully等[7]報道了妊娠早期合并TTP患者，經過正規血漿置換或血漿輸注，其持續妊娠至足月分娩活嬰。Panaitescu等[8]也報道了1例重度獲得性TTP患者急性發作后不久懷孕的患者，對其進行了4個療程的血漿置換，妊娠期間未復發TTP，足月分娩一健康活嬰，產褥期順利。如果臨床上出現難以鑒別的HELLP綜合征、ITP、妊娠期急性脂肪肝等疾病時，亦可早期使用血漿置換。本資料中病例4入院時疑診TTP，但尚不能排除Evans綜合征等，積極給予血漿置換，病情明顯改善。因此早期疑診，及早血漿置換是治療TTP中最為關鍵的措施。

3.3.2關于免疫抑制療法

免疫抑制療法亦是治療妊娠合并TTP的重要手段[9]。糖皮質激素、利妥昔單抗、環孢素等可減少血管內皮損傷細胞因子產生、減少血小板的破壞及減少自身抗體介導的ADAMTS13的清除。利妥昔單抗可用于嚴重難治性或復發性TTP[10-11]。有研究表明，早期使用利妥昔單抗可縮短血漿置換的療程，改善預后[12]；但其對胎兒的不良反應尚不明確，故對妊娠期患者慎用。有研究顯示，在血漿置換及激素治療的基礎上加用免疫抑制劑治療可顯著提高緩解率[13-14]。本報道中，對病例4進行血漿置換，終止妊娠后進展為難治性TTP，血漿置換+激素沖擊+利妥昔單抗聯合治療后血小板仍未上升時，治療方案的調整極具挑戰性；術后第9天，在上述治療方案的基礎上加用免疫抑制劑環孢素及丙種球蛋白，血小板逐漸升至正常，最終病情穩定。

3.3.3關于終止妊娠

終止妊娠是治療TTP的方法之一。有研究認為，孕期血液的高凝狀態會持續至產后6周，若血漿置換治療3～15天后化驗指標無改善，終止妊娠可以改善高凝狀態，從而改善母嬰預后[15]。本資料中，對病例3給予血漿置換3天，意識狀態無明顯改善，遂行剖宮取胎，術后繼續血漿置換，預后良好。但終止妊娠并不一定能改善疾病的預后，本資料中，雖然對病例1和病例2很快終止了妊娠，但未行血漿置換，最終死亡。

3.3.4其他治療

輸注血小板可能會加重血栓栓塞，因此僅建議在出現危及生命的嚴重出血時考慮使用。本資料中，病例1、病例2、病例3在尚未行血漿置換時，因不同原因輸注了不同劑量的血小板，均出現了嚴重的神經系統癥狀，不能排除輸注血小板加重了病情的進展。其他藥物如抗凝劑阿司匹林能減少疾病的復發，葉酸片及鐵劑能糾正貧血，病情穩定后可作為維持治療。

綜上所述，妊娠合并TTP起病急，臨床表現多樣，早期診斷困難，病情進展迅速，母兒死亡率高，需產科、兒科、血液科、麻醉科及重癥醫學科等多學科協作，早診斷，盡早行血漿置換，聯合免疫抑制劑治療，適時終止妊娠，改善母兒預后。