新型冠狀病毒肺炎中醫藥臨床研究存在的問題及對策*

余鋒，信夢雪，劉南，洪永敦，朱敏

廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州510405

新型冠狀病毒肺炎（簡稱“新冠肺炎”）迄今仍缺乏特效治療方法，雖然中醫藥在此次新冠肺炎救治中發揮了重要作用，但具體的作用機制及客觀療效評價仍有待進一步深入探討。在當今循證醫學時代，規范開展臨床研究并客觀評價試驗結果至關重要。本文旨在梳理此次疫情暴發以來中醫藥干預新冠肺炎概況，針對科研中的不足提出改進措施，以便今后更好地開展臨床研究，進而為防治疫病提供客觀證據。

1 研究現狀

2020年1月23日，中醫治療方案被新冠肺炎診療方案（試行第三版）納入。1月27日，國家衛生健康委員會、國家中醫藥管理局聯合發文要求新冠肺炎臨床救治應充分發揮中西醫結合的優勢［1］。之后首個中成藥干預新冠肺炎臨床研究——血必凈注射液治療新冠肺炎療效的前瞻性對照研究獲得臨床申請注冊。3月29日，國務院要求新冠肺炎臨床研究實行醫療機構立項審核制度，逾期未完成的醫療機構，不得繼續開展臨床研究工作。截至7月2日，檢索中國臨床試驗注冊中心及美國臨床試驗數據庫，共有150個中醫藥相關試驗申請注冊，其中干預性研究所占比重較大（111項，占比74%），在干預措施中，自擬方藥共有37項，具體見圖1。

圖1 中醫藥干預新冠肺炎臨床研究類型及干預措施概況圖

2 研究存在問題

2.1 研究者資質參差不齊傳染病相關臨床研究原則上應當在指定的定點救治醫院進行，試驗開始前應組織相關同行專家進行研討并提出意見，如獲得推薦，則由國家衛生健康委員會統一協調醫療機構開展研究。但目前個別不具備傳染病防護級別的醫療單位和非定點救治醫院的人員亦進行新冠肺炎相關的臨床試驗，如此很難保證患者的規范救治及足夠受試者的納入，進而影響科研質量。

2.2 提出臨床問題脫離實際研究方案的科學性和可行性在很大程度上決定課題能否順利進行，根據客觀條件選定可以解決的問題，而非盲目追求高新尖，更不是一哄而上搞重復勞動。選題太大太難、脫離實際常常導致科研半途而廢，大豆水提物對新冠肺炎的療效研究即是例證。太多缺乏可行性的臨床試驗只會導致醫療資源的浪費。

2.3 科研設計不嚴謹科研設計應重點關注試驗結果的創新性和可重復性。目前注冊的研究在設計方面存在的問題如下：①研究設計類型錯誤，如方案注明是病例對照研究，但具體實施計劃卻是按照真實世界研究進行。②納入標準設置不當，如研究對象是新冠肺炎患者，但納入標準是呼吸道感染引起的發熱患者，無論是否為新冠肺炎疑似或確診病例均可納入。中藥預防研究的受試對象應是普通人群或接觸新冠肺炎的高危人群，但研究計劃中卻納入暫未確診的疑似病例。個別研究未明確給出具體的納入和排除標準。③干預措施未具體描述，部分研究方案未給出干預藥物的每次服用劑量和每日給藥次數、療程。個別研究以兒童用藥治療成人新冠肺炎，雖寫實施盲法，但在盲法部分卻未按照盲法實施，研究者及患者均清楚所服藥物。新冠肺炎輕癥患者有一定自愈性，以中醫藥進行干預，如缺乏對照和必要的盲法，很難證實中醫藥的客觀療效。④缺乏科學的樣本量估算。根據研究類型進行樣本量估計可算出最低要求的樣本量，保證以合適的樣本量得出最可靠的結論，但部分研究項目未明確樣本量估算依據，治療組僅納入數例患者，即使試驗結果有統計學意義也很難說明問題，且有統計學意義并不一定有臨床意義。⑤對照組的選擇不合理。個別研究治療組和對照組的組間基線缺乏可比性，甚至有研究未設置對照組。⑥未充分考慮可能的偏倚。對如何控制重要的非試驗因素的干擾估計不足，分組未真正進行隨機化，未進行充分的質量控制。⑦缺乏客觀的結局指標。部分研究在未實施隨機對照的前提下，僅以臨床癥狀、心理情緒及中醫證候改善為主要結局指標，缺少客觀、具體的主要及次要結局指標和測量時間。⑧對試驗的潛在風險估計不足。部分研究為研究者自行發起，未經藥監部門審批，甚至部分研究迄今仍未通過倫理委員會審批。

3 中醫臨床研究的內涵及定位

確切的臨床療效是中醫的生命線，而提高療效必須依靠先進的科研方法和科研成果的不斷產出及廣泛應用［2-3］。在療效評價的整個過程中充分尊重中醫學理論、保持中醫學特色是中醫藥療效得以體現的前提基礎。中醫藥在新冠肺炎救治中的定位在于：①治未病方面的獨特作用。一是注重未病先防，清淡飲食，起居有常，調暢情志，輔以適度鍛煉。二是既病防變，對于輕型和普通型患者需密切觀察病情，防其轉化為重癥，或發生臟腑之間的傳變［4］。②治已病方面的協同作用。本病常累及人體多個系統，然而對新型冠狀病毒具體致病機制現仍有很多未解之處。中醫治病強調整體觀念、雜合以治，針藥互補，辨證審因。中西醫結合有助于協同增效。對于普通型患者出現發熱、咳嗽及便秘、納差等癥狀，可采取清熱宣肺、解毒透邪及通腑瀉熱等治法。對于重癥和危重癥患者，中醫藥可予以扶正祛邪、溫腎健脾、回陽救逆等方法隨證治之。在臨床中應充分利用中藥、針刺（火針、耳針、腹針等）、灸法、推拿、刮痧、刺絡拔罐、體質護理、氣功等治療手段，或在疾病某一階段聯合西藥、呼吸機支持等，并發揮各自的特長與優勢，使之互為補充，提高臨床療效。③恢復期康復調理的主導作用。部分恢復期的患者，病毒核酸雖已轉陰，但乏力、精神疲倦等癥狀仍然存在。或雖符合出院標準，但肺部炎癥仍未完全吸收，免疫力仍較低下。少數患者長期核酸不轉陰，此時采用中醫藥干預有助于改善癥狀，促進機體康復。

4 提高應對疫病的中醫科研舉措

4.1 確保科研安全在進入病房采集患者病史資料后應按照規范進行消毒洗手，知情同意書的簽署和舌象的觀察可采用錄像音頻的形式進行，避免頻繁直接接觸。在實驗中干預措施的安全性比有效性更重要，干預藥物應為已上市藥品，且須滿足在體外實驗中對新型冠狀病毒具有明確的抑制作用。另一方面體外實驗有效不等于體內實驗有效，且體外與體內實驗的有效濃度有時相差甚遠，不良反應可能遠遠超出藥物的實際臨床療效。開展未經過充分論證的超藥品說明書的大劑量中成藥干預新冠肺炎，一定要權衡利弊，首先把藥物的安全性放在首位。

4.2 積極探討中西醫結合優化治療策略中西醫結合優勢互補是目前臨床診治疾病的最佳選擇。而結合的靶點在于診斷上積極利用現代醫學的檢查手段，治療上發揮中醫整體觀念和辨證論治優勢，根據病情輔以適當西醫治療，重癥患者應及時予以器官支持治療［5-6］。在科研選題中，適當應用西醫的一切新成果，引進必要的新技術，關注現代科學研究的新動向、新靶點，以便開拓視野，啟發思路。就新冠肺炎而言，可積極探索以下方面，尤其是西醫存在治療矛盾時的中西醫結合治療策略：①患者存在凝血功能障礙或血栓性疾病，同時合并急性冠狀動脈綜合征需要抗血小板、抗凝；②部分患者雖然血壓正常，但出現四肢厥冷、脈搏細弱、嚴重的代謝性酸中毒及微循環障礙；③危重癥患者出現口唇紫紺以及血氧飽和度明顯下降，如何在西醫氣管插管呼吸機輔助通氣治療基礎上，配合中藥干預改善呼吸循環、抑制炎性因子釋放并盡早脫機，減輕呼吸機依賴及呼吸機相關性肺炎等并發癥的發生；④重癥患者除肺損傷外，尚存在其他臟器損傷，如肝臟和腎臟功能衰竭、脾萎縮、肺門淋巴結壞死、腦水腫和神經元變性，但目前在尸檢中尚未發現病毒在多器官廣泛播散［7］；⑤如何發揮中西醫結合在有效抗病毒和調節免疫方面發揮協同作用，仍需要進一步深入探討；⑥針對特殊患病人群的干預，如孕婦、高齡患者及多種心肺基礎疾病患者，如艾滋病、風濕免疫病合并新冠肺炎的中西醫結合救治方案。

4.3 借鑒現代流行病學方法，貫徹循證理念傳統中醫臨床療效評價的缺陷在于難以控制偏倚，對于治療有效和無效的病例缺乏客觀的衡量評價指標，個體的經驗難以在群體水平得到重復，因而療效確切的治療方法難以推廣應用［8-9］。而臨床流行病學可為臨床研究提供科學的研究方法，為臨床決策和實踐循證醫學提供科學思路［10］。因此中醫藥臨床研究應借鑒現代科研方法，在研究中貫徹隨機、對照、盲法和均衡的原則，在療效評價指標的選擇上采取客觀定量指標和主觀定性指標相結合的方法，如核酸轉陰率、胸部CT等影像學改善程度及淋巴細胞亞群定量測定，輔以患者頭痛、嘔吐癥狀的緩解程度等。未經嚴謹的動物及臨床試驗驗證，僅憑個案報道及低質量研究就得出干預有效的結論只會損害中醫藥的形象［11］。目前已有研究者提出適合中醫藥診療模式的單病例隨機對照試驗和真實世界臨床研究。其中單病例隨機對照試驗可為基于辨證論治的個體化診療提供科學的驗證方式［12］。而真實世界臨床研究在一定程度上可提高研究質量，保證試驗結果的真實性和可靠性［13］。即使無法實施隨機和盲法，開展設計規范、執行良好的病例對照研究，其研究結果的說服力仍強于設計較差的前瞻性隨機對照研究。在研究時可以按照“PICOS”模式將一個有意義的臨床問題轉化為可以回答的問題，新冠肺炎中醫臨床研究設計要點及注意事項見表1。

4.4 建立合理的學術梯隊，加強科研團隊建設中醫學目前在傳染病應急機制中的參與度仍較弱。因此必須建立中醫藥防治傳染病的學科體系，培養一支中西醫功底深厚，同時熟練掌握現代科研方法的研究型臨床人才隊伍。建立集體攻關、團結協作模式，聚焦中醫疫病理論創新、臨床診療方案篩選、優化及中藥新藥研發等領域。只有優化配置學術團隊，實施學術隊伍和?？品较驀H化，方能在疫病的預防、治療和康復等環節上取得突破。

4.5 重視國內外學術交流因為中醫學獨特的理論，在學術交流方面略顯不足，而缺乏充分的溝通交流，未全面掌握國內外新冠肺炎研究現狀，所提出的科學問題有可能陷入低下、重復的境地。

4.6 規范論文報告格式中醫藥要走向國際，把成果向國內外同行展示，必須以業界公認的規范醫學論文報告格式書寫、發表。中醫醫案一直是中醫經驗傳承的重要載體，但其病案報告格式的不規范影響了中醫學的繼承和發揚，遵循病例報告規范的CARE標準及中醫病例報告CARC清單可使研究結果更有說服力［14-15］。如采用中藥復方臨床試驗報告的統一標準（CONSORT-CHM Formulas），對推廣中醫藥療法有積極作用［16］。此外對試驗結果陰性的研究也應及時總結發表，避免出現報告偏倚。

表1 新型冠狀病毒肺炎中醫臨床研究設計要點及注意事項

5 結語

臨床試驗的質量取決于試驗設計、實施和報告3個方面，立題依據不充分、試驗設計不嚴謹的新冠肺炎科研項目持續開展，不僅無法實現中醫療效有證據、中醫臨床有數據的目標，更是浪費醫療科研資源，影響患者救治。因此研究者應貫徹客觀、規范、循證的理念，在研究初始階段就竭力提高試驗設計、準備和實施的質量，而不僅僅是在最后的報告階段。中醫臨床科研應遵循中醫藥發展規律，傳承精華，準確定位，嚴謹設計，盡量采用客觀指標并使用盲法評價，進而推動中醫藥事業高質量發展，實現中醫藥走向世界的目標。