NPC1L1 抑制劑對(duì)冠心病患者血管內(nèi)皮功能的影響

孫常青 郭麗蓉 喬偉桐 周劍偉

據(jù)國(guó)家心血管病中心發(fā)布的《中國(guó)心血管病報(bào)告2019》顯示，1990—2016 年，我國(guó)冠心病患病率及死亡率仍處于上升階段。我國(guó)心血管病現(xiàn)患人數(shù)為2.9 億，死亡率居首位，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上；其發(fā)病率及致死率遠(yuǎn)高于惡性腫瘤。自2004 年以來(lái)，心血管疾病住院費(fèi)用年均增長(zhǎng)速度為16.88%～29.15%，年均增速遠(yuǎn)高于同期國(guó)民生產(chǎn)總值的增速。因此尋找動(dòng)脈粥樣硬化的有效干預(yù)措施，防止冠心病患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展及破裂，預(yù)防急性心血管事件的發(fā)生，具有重要的科學(xué)意義。NPC1L1（Niemann-Pick C1 like1）位于小腸粘膜上皮細(xì)胞，是膽固醇由腸腔進(jìn)入血液循環(huán)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[1]。依折麥布是NPC1L1 的抑制劑，可以阻止飲食及膽道系統(tǒng)來(lái)源的膽固醇通過(guò)腸粘膜上皮細(xì)胞[2]。研究表明，依折麥布可以在他汀類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)一步將低密度脂蛋白（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-L）降低6%～25%[3]。但依折麥布能否改善冠心病患者的內(nèi)皮功能目前尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，故本文就NPC1L1 抑制劑依折麥布對(duì)冠心病患者血管內(nèi)皮功能性的影響作一觀察性研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年4 月—2019 年10 月經(jīng)冠脈造影證實(shí)冠心病的患者160 例，隨機(jī)分為對(duì)照組80 例，男57 例，女23 例，平均年齡（61.2±10.4）歲，接受瑞舒伐他汀鈣片10 mg/ 天調(diào)脂治療；觀察組80 例，男54 例，女26 例，平均年齡（63.5±8.7）歲，接受依折麥布10 mg/ 天與瑞舒伐他汀鈣片10 mg/ 天聯(lián)合調(diào)脂治療；除接受調(diào)脂治療外，所有受試者均接受標(biāo)準(zhǔn)的冠心病二級(jí)預(yù)防，兩組患者平均隨訪1 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤；（2）感染性和風(fēng)濕免疫性疾病；（3）嚴(yán)重肺、肝、腎病患者；（4）納入研究前接受依折麥布治療患者。兩組患者均簽署研究相關(guān)知情同意書(shū)。本研究根據(jù)赫爾辛基宣言進(jìn)行，并得到了廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

采血前禁食10 小時(shí)，血液標(biāo)本于入院后第二天清晨7：00 ～8：00 采集，溫度4℃下3 000 轉(zhuǎn)/ 分離心5 分鐘后取上清置于-80℃冰箱凍存。血管內(nèi)皮功能指標(biāo)VCAM-1 和ICAM-1血漿濃度采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，相關(guān)試劑盒購(gòu)自R & D Systems 公司。每份標(biāo)本檢測(cè)3 次取平均值，檢測(cè)方法嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（CIMT）測(cè)量：由1 位超聲科醫(yī)師對(duì)患者頸動(dòng)脈進(jìn)行測(cè)量，該醫(yī)師對(duì)患者病情事先不知情。采用7.5 MHz的高頻B 型超聲探頭頸動(dòng)脈進(jìn)行測(cè)量（LOGIQ7，美國(guó)GE 公司）。受檢患者于檢測(cè)前休息5 分鐘，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度為雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈球部和頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的平均值。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊定義為：（1）局限性CIMT ＞1.3 mm；（2）局部?jī)?nèi)中膜隆起突入管腔＞2.5 mm；（3）局限性CIMT 超過(guò)周邊內(nèi)中膜＞50%。測(cè)量過(guò)程盡量避開(kāi)明顯突入管腔的斑塊，如無(wú)法避開(kāi)該處則不進(jìn)行測(cè)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，采用（%）表示，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較

觀察組與對(duì)照組患者血壓、血脂、血糖、吸煙等臨床特點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 內(nèi)皮功能與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度比較

觀察組患者血管內(nèi)皮功能較對(duì)照組患者改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較[例（%）]

表2 兩組患者血管內(nèi)皮功能及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的比較 （±s）

表2 兩組患者血管內(nèi)皮功能及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的比較 （±s）

組別 VCAM-1（ng/mL） ICAM-1（ng/mL） CIMT（mm）觀察組（n=80）對(duì)照組（n=80）t 值P 值783.3±8.7 904.5±78.4 13.743＜0.05 0.94±0.17 1.14±0.19 7.016＜0.05 256.3±49.6 343.8±98.5 7.096＜0.05

3 討論

目前認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化是一種血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的慢性炎癥過(guò)程[4]，內(nèi)皮功能受損是血管壁慢性炎癥發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素，而炎癥細(xì)胞在血管內(nèi)皮的粘附聚集是最早可觀察到的動(dòng)脈炎性事件[5-6]。內(nèi)皮激活分子（ICAM-1、VCAM-1）在炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞間粘附、聚集及炎性細(xì)胞侵入受損內(nèi)皮過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[7-8]。因此血液循環(huán)中的內(nèi)皮激活分子被認(rèn)為是低度炎癥及血管內(nèi)皮功能失調(diào)的良好標(biāo)記分子。諸多研究表明，他汀類(lèi)藥物可以在降低膽固醇及LDL-C 的基礎(chǔ)上改善血管內(nèi)皮功能[9-10]，但尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道NPC1l1抑制劑有類(lèi)似作用。本研究表明，依折麥布可以在他汀類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上降低冠心病患者血管內(nèi)皮功能失調(diào)相關(guān)指標(biāo)VCAM-1 及ICAM-1 血漿水平，并改善冠心病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化程度。

近來(lái)一項(xiàng)研究利用血管內(nèi)超聲觀察到NPC1l1 抑制劑與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用9 ～12 個(gè)月可以改善急性冠脈綜合征患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷[11]。該研究與我們的研究結(jié)果相符合。而且IMPROVE-IT 研究表明，在平均6 年的隨訪周期內(nèi)，NPC1l1 抑制劑與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用可以減少急性冠脈綜合征患者心血管疾病相關(guān)死亡、急性心肌梗死、缺血性腦卒中、不穩(wěn)定型心絞痛再住院以及冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄等一系列臨床事件[12]。我們的研究顯示依折麥布可以改善炎癥及血管內(nèi)皮功能并減輕動(dòng)脈粥樣硬化，可能部分解釋了IMPROVE-IT 研究中依折麥布減少急性冠脈綜合征患者心血管事件發(fā)生率的原因。

綜上所述，NPC1l1 抑制劑可以在他汀類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上改善內(nèi)皮功能及炎癥狀態(tài)，減輕動(dòng)脈粥樣硬化，可能有助于改善冠心病患者的長(zhǎng)期預(yù)后。但本研究病例數(shù)較少，觀察周期較短，聯(lián)合依折麥布與他汀類(lèi)藥物治療的遠(yuǎn)期效果及不良反應(yīng)的發(fā)生率尚需做較大樣本量的長(zhǎng)期隨訪、觀察。