攝食與藥物兩個因素在奧氮平誘發體質量增加中的作用與交互作用

姜飛，陳巧靈，黃勁松

（遼寧省大連市第七人民醫院精神科，遼寧 大連 116000）

奧氮平是現代臨床上廣泛使用的二代抗精神病藥物，其代謝方面的不良反應在臨床中也較常見，精神分裂癥患者接受抗精神病藥物治療后，明顯提高了體質量增加的概率。實驗研究發現，奧氮平致肥胖作用非常明顯，約50%服用奧氮平的患者體質量可增加約7%[1]。而攝食量的增加亦與食欲密切相關，研究表明，奧氮平存在促進食欲的作用，可能與奧氮平激活下丘腦、影響促食性神經肽有關[2]。奧氮平可顯著引起攝食量增加[3-4]，而攝食量增加本身就能導致肥胖，因此，藥源性貪食可能在體質量增加方面起促進作用[5]。本研究擬考察長期應用奧氮平的大鼠體質量變化，比較探討攝食因素與藥物因素各自的貢獻及交互作用，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 試驗對象 雌性SD 大鼠60 只，6 周齡，體質量130～160 g，平均（142.6±6.86）g，取自大連醫科大學動物實驗中心[合格證編號：No.SCXK（Liao）2008-0002]。實驗方案已于2012 年9 月2 日經大連醫科大學動物護理和倫理委員會批準，所有試驗程序符合赫爾辛基宣言。使用的所有動物按照護理試驗動物護理和使用國際指南進行喂養（出版號85-23，1985 年修訂）。大鼠飼養每籠1 只。所有的動物生活在一個有12 h明暗周期和溫度控制在20 ℃～25 ℃的房間。

1.2 藥品及試劑配制 用被0.9%氯化鈉溶液稀釋的0.2%的冰醋酸溶液充分溶解奧氮平原料藥粉末（湖北奧翔精細化工有限公司），并用NaOH溶液調定pH至6.0。二甲雙胍用雙蒸水溶解。

1.3 試驗分組 根據體質量將60 只大鼠用析因設計方法隨機分為6組[平均體質量（143.068±5.206）g，F=0.659，P=0.656]。首先根據攝食因素分為控制飲食組和自由飲食組兩個大組；每個大組又分為3 個小組（對照組、奧氮平組、奧氮平+二甲雙胍治療組），見表1。

表1 分組方式

1.4 方法 攝食因素分為控制飲食與自由飲食2 個水平。自由飲食組不限制每天飲食量。控制飲食組的每天攝食量為自由飲食的對照組（V2）前1 d攝食量的80%。為防止大鼠爭搶食物，控制飲食組的食物每天分2次投放（上午9：00和下午5：00）。自由飲食組的攝食量=早上放在籠蓋上的總食物重量-次日同時間點剩余食物重量。每天稱量并記錄每只大鼠的體質量和攝食量。

藥物因素分為奧氮平組、奧氮平+二甲雙胍組、空白對照組3個水平。每天使用奧氮平溶液對SD大鼠灌胃（為保證大鼠攝入的奧氮平劑量為4 mg/kg,實際每天灌胃藥物量根據每天測得的大鼠體質量調整），對照組使用同樣劑量的溶劑灌胃。二甲雙胍用雙蒸水溶解后以200 mg/kg 的劑量（常規治療量）在每天下午2：00～3:00 灌胃。對照組使用同樣劑量的溶劑灌胃。試驗時間為4周，試驗組與對照組均于每天上午8：00～10:00灌胃，奧氮平劑量為4 mg/kg。測定4周后大鼠體質量。

1.5 統計學方法 所有數據均使用SPSS 22.0 軟件包進行統計分析，比較采用多因素方差分析（一般線性模型），自變量為攝食因素和藥物因素，因變量為體質量。分析二因素的主效應與交互效應。使用單因素方差分析比較各組體質量。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 應用奧氮平對自由飲食組大鼠攝食量變化的影響 在為期4周的試驗中，測定試驗動物每天攝食量，自由飲食+奧氮平組（O2 組）、自由飲食+奧氮平+二甲雙胍組（OM2 組）、自由飲食+對照組（V2 組）以及控制飲食組（控制飲食的3 組攝食量相同，即 V2 組前 1 天攝食量的 80%）。自第 3 天起 O2 組的攝食量較V2組明顯增加，O2組的攝食量均高于其他各組，在第6天開始略呈下降的趨勢，但總體仍高于V2組。說明，應用奧氮平可明顯引起攝食量增加。而V2組攝食量明顯低于O2 組，與OM2 組比較差異無統計學意義，無升高或降低的趨勢，說明二甲雙胍對奧氮平所致的貪食有治療作用，基本能使試驗動物的攝食量維持在正常水平。

2.2 應用奧氮平對控制飲食組、自由飲食組體質量的影響

2.2.1 應用奧氮平對控制飲食組大鼠體質量變化的影響在每組飲食量均相同的情況下，體質量的差異只能來自于飲食量外的因素。每組體質量曲線呈明顯的上升趨勢。從試驗第17 天開始，O1 組的體質量分別與V1 和OM1組比較均顯著增高。奧氮平組體質量明顯高于二甲雙胍治療組和對照組。而奧氮平聯合使用二甲雙胍后，能顯著緩解奧氮平所致的體質量增加作用。

2.2.2 應用奧氮平對控制飲食組大鼠體質量變化的影響自由飲食的3 組的體質量變化情況，另外增加控制飲食+奧氮平組（O1 組）與自由飲食3 組的比較。每組體質量曲線呈明顯的上升趨勢。從試驗第15 天開始，O2 組的體質量分別與V2 和OM2 組比較均顯著增高。而O1 組的體質量與OM2 組比較，O1組緩解體質量增加的趨勢更顯著。

2.3 攝食因素和藥物因素對體質量的主效應與交互效應攝食因素和藥物因素對大鼠的體質量增加均效應顯著。其中，攝食因素起主要作用，而藥物因素起次要作用，見表2。

表2 攝食因素和藥物因素各自對體質量的影響（，g）

表2 攝食因素和藥物因素各自對體質量的影響（，g）

注：攝食因素，F=302.233，P=0.000；藥物因素，F=15.180，P=0.000；攝食/藥物交互，F=1.210，P=0.306

奧氮平+二甲雙胍組191.630±5.207 223.220±6.642攝食/藥物控制飲食自由飲食對照組190.780±11.918 221.160±4.499奧氮平組199.150±7.895 236.320±5.417

2.4 控制飲食及二甲雙胍對于奧氮平所致體質量增加的治療作用 O1 組體質量為（199.15±7.90）g，低于 O2 組的（236.32±5.42）g，（P=0.000）。O1組體質量顯著低于OM2組（223.22±6.64）g（P=0.000）。

3 討論

3.1 奧氮平引起攝食量增加 本試驗中，當攝食量不受控制時，奧氮平組的攝食量較正常對照組明顯增加。機體內能量平衡處于能量攝取（攝食）和能量消耗（基礎代謝和生理活動）間，由大腦中樞和外周共同作用調控。下丘腦是調節這個過程的重要區域。下丘腦通過級聯信號傳導系統調控某些肽的表達以影響攝食活動[6-7]。有研究證實，使用奧氮平的嚙齒目動物存在下丘腦AMPK 的激活，這可能是奧氮平導致攝食量增加的機制。AMPK 受H1 受體調控，是食欲調節的關鍵酶。組胺能減少下丘腦AMPK 的激活，而注射H1 受體阻斷劑能顯著增加試驗動物的攝食量。而下丘腦AMPK 增加，引起促食性神經肽的表達增加，以此調節動物的攝食量[8-9]。因此，奧氮平導致貪食的機制是由于與H受體（H1受體、H3受體）的高親和力而致下丘腦AMPK 的激活，調控瘦素、黑色素細胞刺激素-α、神經肽Y、刺鼠相關激素等促食性神經肽的表達而致體質量增加。

3.2 攝食因素及藥物因素在奧氮平致體質量增加中的作用 在為期4周的試驗中，O2組大鼠的攝食量顯著高于V2組。O2組的體質量增加量也顯著高于V2組。說明應用奧氮平引起的體質量顯著增加。析因分析的結果中，攝食因素與藥物因素的效應大小：攝食因素是導致大鼠體質量增加的主要因素，奧氮平誘導的藥物因素是導致大鼠體質量增加的次要因素。說明如果控制攝食量，服用奧氮平的體質量低于自由飲食。

3.3 二甲雙胍在減輕奧氮平所致體質量增加中的作用 二甲雙胍是一種降血糖藥物，而目前已被證實對于抗精神病藥物所致的血糖增加有治療作用。本試驗中，OM2組的攝食量較O2組明顯減少，奧氮平所致體質量增加也被二甲雙胍減輕。另外，還將二甲雙胍減輕奧氮平所致肥胖的效果與控制飲食的效果比較，發現O1組的減肥效果明顯強于OM2組。即貪食的作用是更主要的，在肥胖形成過程中，攝食因素是主要因素而藥物因素是次要因素相符。如果能控制飲食，就可不用藥物達到減肥的目的，且這種作用高于服用二甲雙胍減輕體質量。

綜上所述，奧氮平導致體質量增加，攝食因素與藥物因素對奧氮平所致的體質量增加均有顯著的促進作用。其中，奧氮平導致的攝食因素起主要作用，奧氮平致代謝紊亂導致體質量增加起次要作用。而二甲雙胍能治療奧氮平所致的肥胖，但效果不及控制飲食。